國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個(gè)病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

 兒童顱外惡性生殖細(xì)胞腫瘤診療規(guī)范 (2021年版) 

一、概述 

惡性生殖細(xì)胞腫瘤(Malignant Germ Cell Tumors，MGCTs) 來(lái)源于原始生殖細(xì)胞在胚胎發(fā)育時(shí)期由卵黃囊沿腸系膜遷移到 生殖腺的過(guò)程中。根據(jù)發(fā)病部位，兒童MGCTs可分為顱內(nèi)、性腺 內(nèi)、顱外性腺外三大類。其中性腺內(nèi)MGCTs賊常見于睪丸和卵巢， 顱外性腺外MGCTs多位于中線部位，常見原發(fā)部位依次包括骶尾 部、縱隔、頸部、腹膜后等。兒童顱外MGCTs可發(fā)生于任何年齡， 發(fā)病部位異質(zhì)性較強(qiáng)，與年齡有一定相關(guān)性，青春期兒童好發(fā) 部位以睪丸、卵巢為主，嬰幼兒常見于骶尾部、腹膜后等處。 兒童MGCTs采取多學(xué)科協(xié)作的臨床綜合治療模式，需要外科、內(nèi) 科、影像科、病理科、營(yíng)養(yǎng)科等多專業(yè)共同參與。通過(guò)對(duì)手術(shù) 技術(shù)的不斷完善，手術(shù)前后化療方案的優(yōu)化改進(jìn)，以及圍手術(shù) 期患者的治療與評(píng)估水平的增強(qiáng)，達(dá)到提高療效，改善預(yù)后的 目的。 
 

二、適用范圍 

（一）年齡<18歲，未經(jīng)治療的患者；

（三）病理診斷明確，或經(jīng)病史、體格檢查、影像、血清 腫瘤學(xué)標(biāo)志物等方式臨床診斷的顱外MGCTs。
 

 三、診斷 

（一）臨床表現(xiàn)

1.骶尾部：嬰幼兒時(shí)期多見，常表現(xiàn)為骶尾部包塊，呈結(jié) 節(jié)狀，質(zhì)地較硬。當(dāng)腫瘤壓迫直腸，可造成便秘、排便困難、 大便呈扁平或長(zhǎng)條狀等改變。壓迫尿道可造成排尿滴瀝，費(fèi)力， 直至出現(xiàn)尿潴留，需給予導(dǎo)尿方可排出。部分MGCTs腫瘤位置較 高，大部分瘤體位于骶前，骶尾部外觀常無(wú)明顯異常，直腸指 檢有助于發(fā)現(xiàn)骶骨前堅(jiān)硬腫物，合并腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可出 現(xiàn)雙側(cè)或單側(cè)腹股溝微痛性淋巴結(jié)腫大。骶尾部腫瘤可壓迫神 經(jīng)，引起神經(jīng)源性大小便功能障礙，表現(xiàn)為尿潴留、尿失禁、 大便失禁、便秘等癥狀。

3.卵巢：賊常見癥狀為間斷性腹痛，腫物短時(shí)間內(nèi)即可從 下腹部生長(zhǎng)至臍上，腹部可觸及巨大實(shí)性腫物，表面可呈多結(jié) 節(jié)樣改變，質(zhì)地硬，活動(dòng)度較差，部分病例伴有中等至大量腹 水。合并卵巢蒂扭轉(zhuǎn)時(shí)，出現(xiàn)急性腹痛，嘔吐，下腹部固定壓 痛?；颊吆喜⒛[瘤破裂時(shí)，可出現(xiàn)劇烈腹痛，腹肌緊張，低血 容量休克等表現(xiàn)。

5.縱隔：常因咳嗽、發(fā)熱、氣促等癥狀，進(jìn)行胸部影像學(xué) 檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。對(duì)于體積較大的前縱隔腫瘤，由于腫瘤的占 位效應(yīng)，及對(duì)氣管、大血管的壓迫，可出現(xiàn)胸痛、胸廓飽滿或 異常隆起等表現(xiàn)。腫瘤壓迫上腔靜脈時(shí)，可出現(xiàn)上腔靜脈壓迫 綜合征，其他還有體質(zhì)量減輕、乳房發(fā)育等表現(xiàn)。縱隔 MGCTs 較易出現(xiàn)淋巴結(jié)及血行轉(zhuǎn)移，賊常見轉(zhuǎn)移部位是肺，其他還包 括縱隔和胸外淋巴結(jié)，肝以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

（二）病理分型

1.生殖細(xì)胞性腫瘤（Seminomatous GCT），包括精原細(xì)胞 瘤（睪丸），無(wú)性細(xì)胞瘤（卵巢）等；

3.混合性惡性生殖細(xì)胞腫瘤（至少包含上述兩種惡性組織成 分）。

（三）輔助檢查

AFP是由卵黃囊分泌的一類糖蛋白，含有卵黃囊成分的 MGCTs患者，其血清AFP常有不同程度升高，可作為診斷、療效 評(píng)估及預(yù)后監(jiān)測(cè)的參考依據(jù)。

2.影像學(xué)檢查

（2）CT或MR平掃／增強(qiáng)掃描：用于反映腫瘤原發(fā)病灶的部 位、大小、血流情況，對(duì)于周圍組織器官的浸潤(rùn)程度，以及腫 瘤轉(zhuǎn)移灶的評(píng)估；

（4）骨掃描：檢測(cè)評(píng)估骨骼轉(zhuǎn)移情況。

（1）血常規(guī)檢查:血常規(guī)可表現(xiàn)輕至中度貧血，少數(shù)患兒 表現(xiàn)血小板減少，進(jìn)展期患者C反應(yīng)蛋白常有升高；

（3）凝血功能:包括PT、APTT、FIB、D-二聚體等，部分患 者可有APTT延長(zhǎng)，F(xiàn)IB降低等異常表現(xiàn)；

（5）聽力檢查:鉑類化療藥物具有耳毒性，對(duì)兒童聽力可 產(chǎn)生影響，建議在化療前進(jìn)行聽力檢查。

病理學(xué)活檢：根據(jù)患者耐受情況，可酌情進(jìn)行腫瘤切開活 檢，或診斷性穿刺活檢，獲取標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查。為得到確 切診斷，需注意病理活檢應(yīng)切取足夠數(shù)量的腫瘤組織標(biāo)本。

（四）鑒別診斷

發(fā)生于不同部位的MGCTs應(yīng)注意與該部位其他常見疾病相 鑒別。發(fā)生于睪丸者應(yīng)與橫紋肌肉瘤、畸胎瘤、白血病、睪丸 炎、鞘膜積液、附睪結(jié)核等鑒別；發(fā)生于卵巢者應(yīng)與卵泡生理 性囊腫、黃體血腫、卵巢良性腫瘤、盆腔橫紋肌肉瘤等鑒別； 發(fā)生于骶尾部者應(yīng)與畸胎瘤、脊膜膨出、神經(jīng)源性腫瘤、脂肪 瘤等鑒別；發(fā)生于縱隔者應(yīng)與淋巴瘤、胸腺瘤、脂肪母細(xì)胞瘤 等鑒別；發(fā)生于腹膜后者應(yīng)與神經(jīng)母細(xì)胞瘤、成熟性畸胎瘤、 腎母細(xì)胞瘤等鑒別。 
 

四、分期及危險(xiǎn)度分層 

（一）分期

參考美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組（Children’s Oncology Group， COG）推薦的兒童惡性生殖細(xì)胞腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)顱外MGCTs 的腫瘤不同原發(fā)部位分別制定分期系統(tǒng)（表1-3）。

（二）危險(xiǎn)度分層

參考COG根據(jù)MGCTs的發(fā)病部位和病理類型，制定對(duì)應(yīng)危險(xiǎn) 度分層（表4）。國(guó)際惡性生殖細(xì)胞腫瘤協(xié)作組（Malignant Germ cell tumours International Collaborative，MaGIC）推薦的 兒童顱外MGCTs危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)了年齡因素對(duì)預(yù)后的影響 （表5）。 
 

五、治療 

顱外MGCTs主要采取手術(shù)結(jié)合化療的綜合治療模式，MGCTs 中部分病理類型，如精原細(xì)胞瘤和無(wú)性細(xì)胞瘤等對(duì)放療較為敏 感。但由于放療對(duì)于兒童身體健康及生長(zhǎng)發(fā)育方面較多的不良 影響，以及放療后第二腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加，加之近年來(lái)手術(shù) 技術(shù)的不斷完善提高，化療的有效性明顯增加，故本規(guī)范對(duì)兒 童顱外MGCTs的放療暫不做推薦。

（一） 手術(shù)治療

手術(shù)完整切除腫瘤，是MGCTs獲得良好預(yù)后的重要基礎(chǔ)。根 據(jù)腫瘤所在的不同部位，其手術(shù)方式及要點(diǎn)也有所差異，按照 腫瘤原發(fā)部位，對(duì)于手術(shù)原則建議如下。

2.卵巢：卵巢MGCTs的手術(shù)原則是進(jìn)行患側(cè)附件切除術(shù)，包 括卵巢、輸卵管、生殖靜脈等器官結(jié)構(gòu)，應(yīng)注意輸卵管切除范 圍應(yīng)至距子宮角1cm以內(nèi)，以避免腫瘤殘留及遠(yuǎn)期的輸卵管積水、 異位妊娠等風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)中常規(guī)探查雙側(cè)卵巢，對(duì)腹盆腔有淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移者行淋巴結(jié)清掃術(shù)，或?qū)梢闪馨徒Y(jié)進(jìn)行切除活檢。術(shù)中收集腹水進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，對(duì)受腫瘤侵犯的腹膜及網(wǎng)膜組織， 予以有效切除。術(shù)中必要時(shí)可行快速冰凍病理檢查，確認(rèn)其性 質(zhì)。經(jīng)腹腔鏡手術(shù)切除腫瘤時(shí)，在切除腫瘤及取出標(biāo)本過(guò)程中， 應(yīng)避免腫瘤破潰造成腹盆腔播散。腫瘤合并卵巢扭轉(zhuǎn)時(shí)應(yīng)急診 行手術(shù)探查并切除。

3.骶尾部：骶尾部MGCTs常呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與周圍組織器官 界限不清，特別是直腸后壁常與瘤體關(guān)系密切，應(yīng)仔細(xì)予以辨 別，手術(shù)過(guò)程中注意保護(hù)，避免損傷。術(shù)中注意及時(shí)結(jié)扎骶前 血管，避免大出血，手術(shù)時(shí)常規(guī)沿骶尾關(guān)節(jié)將尾骨完整切除， 并送組織學(xué)檢查。當(dāng)腫瘤位置較高時(shí)，常需經(jīng)下腹-骶尾部聯(lián)合 切口，進(jìn)行腫瘤切除。伴有腹膜后或腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，常 規(guī)行淋巴結(jié)清掃術(shù)。

5.縱隔：縱隔MGCTs生長(zhǎng)較迅速，與縱隔內(nèi)其他組織粘連浸 潤(rùn)，并可能累及大血管，根據(jù)腫瘤具體情況及生長(zhǎng)部位，采取 側(cè)開胸、前正中開胸或胸腔鏡等方式，完整切除腫瘤，腫瘤包 繞大血管時(shí)，可能分塊切除。

（二）化療

兒童顱外MGCTs化療主要依據(jù)COG制定的方案進(jìn)行化療?；?療方案是參照COG的危險(xiǎn)度分組，COG的危險(xiǎn)度分組不涉及年齡 因素，所以在化療方案中有不同年齡組的區(qū)別。

對(duì)于滿足上述要求的患兒在第一次手術(shù)（或取病理）后可 行 PEB 方案治療 4 療程，每療程間隔 21 天，完成 4 療程后評(píng)估， 腫瘤有效切除者可暫不繼續(xù)治療，注意隨訪；未有效切除腫瘤 者可行第二次手術(shù)治療。第二次術(shù)后腫瘤有效切除者可隨訪， 有殘留病灶的患兒可再行 2～4 療程 PEB 方案化療（表 6），之后再次評(píng)估患兒腫瘤情況，必要時(shí)可行第三次手術(shù)治療?；?過(guò)程中若發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，則停止化療，更換為其他治療方案。

對(duì)于滿足上述條件的患兒在第一次手術(shù)（或取病理）后可 行C-PEB方案治療4療程，每療程間隔21天，完成4療程后評(píng)估， 對(duì)于腫瘤被有效切除者可暫不行繼續(xù)治療，注意隨訪；對(duì)未完 全切除腫瘤者可行第二次手術(shù)治療。第二次術(shù)后腫瘤被有效切 除者可隨訪，對(duì)于有殘留病灶的患兒可再行2療程C-PEB方案化 療（表7），之后再次評(píng)估患兒腫瘤情況，必要時(shí)可行第三次手 術(shù)治療?；熯^(guò)程中若發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，則停止化療，更換為其 他治療方案。

對(duì)于滿足上述條件的患兒在第一次手術(shù)（或取病理）后可 行 C-PEB 或者 BEP 方案治療 4 療程，每療程間隔 21 天，完成 4 療程后評(píng)估，對(duì)于腫瘤被有效切除者可暫不行繼續(xù)治療，注意 隨訪；對(duì)未有效切除腫瘤者可行第二次手術(shù)治療。第二次術(shù)后 腫瘤被有效切除者可隨訪，對(duì)于有殘留病灶的患兒可再行 2 療 程 C-PEB 或者 BEP 方案化療，之后再次評(píng)估患兒腫瘤情況，必 要時(shí)可行第三次手術(shù)治療?；熯^(guò)程中若發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，則停 止化療，更換為其他治療方案。C-PEB 方案同前，BEP 方案如下（表 8）。

（三）治療效果評(píng)估

根據(jù)國(guó)際實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版，對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估。

1.有效緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶有效消 失，所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的賊小徑線縮小至1 cm以下，血清腫瘤學(xué) 標(biāo)志物降至正常，保持4周以上；

2.部分緩解（partial response，PR）：以治療前為參照， 瘤灶賊大徑至少縮短30%；

4.疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤體積變化介于PR 與PD的標(biāo)準(zhǔn)之間。 
 

六、并發(fā)癥與毒副作用及處理原則 

（一）腫瘤相關(guān)并發(fā)癥

1.腫瘤破裂出血:極少數(shù)發(fā)生于腹部及卵巢的MGCTs，可出 現(xiàn)瘤體破裂出血。原因包括腫瘤自發(fā)性破裂，腹部外傷，或診 斷性穿刺活檢等?；颊吲R床表現(xiàn)與出血量、出血速度及出血部 位相關(guān)，瘤體內(nèi)部出血時(shí)可無(wú)明顯癥狀或僅有間斷腹痛。腫瘤 被膜破裂出血時(shí)可表現(xiàn)為持續(xù)劇烈腹痛、腹部膨隆伴肌緊張、面色蒼白、還可出現(xiàn)低血容量性休克表現(xiàn)。血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)為 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白進(jìn)行性下降。腹部超聲、CT等檢查提示 腫瘤包膜連續(xù)性中斷、瘤體周圍渾濁積液、腹盆腔大量腹水等。 治療時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)生命體征及腹部情況，對(duì)癥使用止血藥物， 有休克表現(xiàn)者予抗休克治療，給予成分輸血或輸注凝血因子等。 如常規(guī)內(nèi)科治療無(wú)效，可根據(jù)情況選擇外科手術(shù)或者介入治療 止血。但當(dāng)患兒不能耐受手術(shù)治療時(shí)，如臨床高度懷疑MGCTs， 特別是伴有腫瘤學(xué)標(biāo)志物顯著升高的患者，建議在與家長(zhǎng)充分 溝通的前提下，采取搶救性化療，待情況穩(wěn)定后再酌情及時(shí)實(shí) 施診斷性穿刺等有創(chuàng)檢查，而不強(qiáng)求化療前必須獲得病理結(jié)果。

3.尿便潴留：以尿潴留多見，由發(fā)生于骶尾部的MGCTs壓迫 尿道造成，患者初期為排尿滴瀝，腫瘤繼續(xù)進(jìn)展，可于短時(shí)間 內(nèi)出現(xiàn)無(wú)法排尿，需行保留導(dǎo)尿，同時(shí)盡快明確診斷，給予化 療以幫助緩解癥狀。

（二）手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥

與瘤體的生長(zhǎng)部位、大小、與周圍組織特別是大血管的關(guān) 系，以及手術(shù)醫(yī)師操作相關(guān)。圍手術(shù)期常見的手術(shù)并發(fā)癥包括： 出血、感染、血管損傷、粘連性腸梗阻等。骶尾部腫瘤手術(shù)可 出現(xiàn)直腸損傷，需酌情行縫合修補(bǔ)或結(jié)腸造瘺術(shù)；骶前神經(jīng)叢 受損可導(dǎo)致術(shù)后排尿困難，甚至神經(jīng)源性膀胱，個(gè)別患者需長(zhǎng) 期行清潔導(dǎo)尿；縱隔或腹膜后腫瘤手術(shù)如累及淋巴管，可出現(xiàn) 因淋巴瘺導(dǎo)致乳糜胸或乳糜腹，需給予低脂飲食，腸外營(yíng)養(yǎng)， 嚴(yán)重者需二次手術(shù)進(jìn)行修補(bǔ)。

（三）化療藥物毒副作用

1.肝臟毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高：治療前單純 ALT 升高不超過(guò)正 常高限的 10 倍者治療可不作任何調(diào)整。ALT 升高超過(guò)正常高限 的 10 倍者應(yīng)延遲化療 1 周復(fù)查肝功能，ALT 持續(xù)超過(guò) 10 倍者 應(yīng)積極尋找和治療肝功能損傷原因，同時(shí)可以在嚴(yán)密觀察下繼 續(xù)治療。治療期間的單純 ALT 升高，除非明確為非治療相關(guān)性 的升高，僅需觀察不調(diào)整治療。

2.血液副作用

（1）貧血：一般可以通過(guò)輸注紅細(xì)胞緩解貧血，血紅蛋白低于 60 g/L 以下必須輸注。

（3）中性粒細(xì)胞缺乏：對(duì)預(yù)期會(huì)出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間粒細(xì)胞缺乏 者可以使用粒細(xì)胞集落刺激因子。

4.腎毒性：如卡鉑、順鉑，可能引起腎毒性。主要為腎小 管損傷。急性損害一般見于用藥后 10～15 d，血尿素氮（BUN） 及肌酐（Cr）增高，肌酐清除率降低，多為可逆性，反復(fù)高劑 量治療可致持久性輕至中度腎損害。目前除水化外尚無(wú)有效預(yù) 防本品所致的腎毒性的手段。

七、隨訪 

2.治療結(jié)束后復(fù)查頻率。第1年前3個(gè)月，每月復(fù)查一次腫 瘤標(biāo)記物，之后每3個(gè)月復(fù)查腫瘤標(biāo)記物、原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位影像 學(xué)；第2、3年，每6個(gè)月復(fù)查一次；第4、5年，每12個(gè)月復(fù)查一 次；5年后建議每12～24個(gè)月復(fù)查一次。隨訪復(fù)查期限至18歲， 之后轉(zhuǎn)入綜合性醫(yī)院繼續(xù)定期進(jìn)行相關(guān)檢查。 
 

八、轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn) 

(一)適用對(duì)象

1.年齡<18歲，睪丸、卵巢、骶尾部、腹部、縱隔、頭頸等 部位經(jīng)體格檢查或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫物，伴有血清AFP和 (或)HCG升高的可疑MGCTs初診患者；

(二)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.Ⅰ級(jí)轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學(xué)懷疑MGCTs，如具有以下條件 之一，則建議由區(qū)縣級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院。

(2)初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進(jìn)行腫物穿 刺、手術(shù)活檢條件者；

(4)醫(yī)院無(wú)兒童腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。

(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進(jìn)一步檢查仍無(wú)法明 確診斷者(如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會(huì)診不一致或當(dāng)?shù)夭±砜茻o(wú)法 確定診斷)；

(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú) 相關(guān) 治療經(jīng)驗(yàn)者。

(1)已在省市級(jí)醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定出治療 方案患者，但是，因無(wú)兒童患者化療或手術(shù)或放療條件，不能 實(shí)施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼 續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪。

(三)排除標(biāo)準(zhǔn)

1.已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已參加顱外惡性生殖 細(xì)胞腫瘤相關(guān)臨床研究者；

3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術(shù)、化療或 放療等技術(shù)條件，但同級(jí)其它醫(yī)院可進(jìn)行者；

附：

表1.兒童睪丸MGCTs分期系統(tǒng)（COG）

表3.兒童性腺外MGCTs分期系統(tǒng)（COG）

表5.兒童顱外MGCTs危險(xiǎn)度分層系統(tǒng)（MaGIC）

表7.C-PEB 化療方案

表9.化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、 聽力）毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)


 表1 兒童睪丸MGCTs分期系統(tǒng)（COG）

表2 兒童卵巢MGCTs分期系統(tǒng)（COG）

表3 兒童性腺外MGCTs分期系統(tǒng)（COG）