【佳學基因檢測】腎臟癌靶向藥物基因檢測（Kidney Cancer)

腫瘤靶向藥物基因檢測導讀：

癌癥的正確治療需要以基因解碼結果為基礎。 腎癌的基因解碼表明，腎細胞癌 (RCC) 是指起源于腎上皮細胞的癌癥，它占所有腎臟癌癥的 90% 以上。腎細胞癌包括超過 10 種組織學和分子亞型，其中透明細胞腎細胞癌（RCC)(ccRCC) 賊常見，是大多數癌癥相關死亡的原因。雖然體細胞VHL突變與腎細胞癌的關系已經得到了詳細的研究，采用基因解碼技術所進行的癌癥基因組解碼又確定了表觀遺傳學調控基因的突變，并揭示了不同患者之間顯著存在腫瘤內異質性。腫瘤基因解碼認為這具有重要的預后、預測和治療價值。局部腎細胞癌（RCC)可以通過手術成功治療，而轉移性腎細胞癌（RCC)采用常規(guī)化學療法難以治療。但是，從2010年算起的十年中，轉移性腎細胞癌（RCC)的治療取得了顯著進展，靶向藥物包括索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗、帕唑帕尼和抑制血管內皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）的阿西替尼以及依維莫司和替西羅莫司, 抑制 mTOR 復合物1, 已經被批準用于臨床中。自 2015 年以來，除了 VEGFR 之外，還有其他靶點的藥物獲得批準，例如卡博替尼和樂伐替尼；nivolumab 等免疫療法也已添加到轉移性腎細胞癌（RCC)的治療藥物中。佳學基因檢測通過《腎臟癌靶向藥物基因檢測（Kidney Cancer)》，講述了腎細胞癌（RCC)的分子生物學，重點是 ccRCC，以及更新以補充當前的臨床指南，并概述了腎細胞癌（RCC)研究和治療的潛在未來方向。
 

腎臟癌及其靶向藥物治療基因檢測的基礎

腎細胞癌 (RCC) 是一組源自腎小管上皮細胞的異質性腫瘤，是全球 10 種賊常見的癌癥之一。在過去二十年中，RCC 的基因解碼組織病理學和分子表征方面的重要進展變革了腎細胞癌診斷及其分類。發(fā)病率≥5% 的主要亞型是透明細胞腎細胞癌（RCC)(ccRCC) 、乳頭狀腎細胞癌（RCC)(pRCC) 和嫌色細胞腎細胞癌（RCC)(chRCC)  (如圖1). 其余亞型非常罕見（每種亞型的總發(fā)病率≤1%），如果腫瘤不符合任何亞型診斷標準，則將其指定為未分類 RCC（uRCC，總發(fā)病率約為 4%）。ccRCC 是賊常見的亞型，占腎癌死亡的大部分，是佳學基因腫瘤基因檢測及基因解碼的重點。實際上，由于透明細胞組織學在轉移性疾病中占主導地位 (83–88% ) ，出于臨床試驗的可行性，具有非透明細胞組織學的腫瘤已被歸類為“nccRCC”， 表1) 。此外，基因解碼在腎細胞癌基因組研究揭示了 ccRCC 腫瘤內和腫瘤間異質性的明顯復雜性，這可能導致臨床試驗所產生的結果的差異性。

圖1：RCC 的不同亞型

大約 75% 的腎細胞癌 (RCC) 是： a、| 透明細胞腎細胞癌（RCC)(ccRCC)。b、 | 乳頭狀腎細胞癌（RCC)約占所有腎癌的 15%，根據染色特征分為兩種類型：b | 1 型（嗜堿性）和 c | 2 型（嗜酸性）。d | 嫌色細胞腎細胞癌（RCC)約占腎腫瘤的 5%。其他次要亞型包括 e | MiT 家族易位腎細胞癌（RCC)和 f | 集合管 RCC。其他次要亞型包括髓質 RCC、透明細胞乳頭狀 RCC、獲得性囊性病變相關 RCC、腎小管囊性 RCC、粘液性管狀和紡錘體 RCC、琥珀酸脫氫酶缺陷型 RCC、遺傳性平滑肌瘤病、腎細胞癌相關腎細胞癌（RCC)和嗜酸細胞瘤。不屬于這些類別的腫瘤被指定為未分類 RCC。比例尺 = 200 微米。
 

表1:非透明細胞腎細胞癌

腫瘤類型	亞型	細胞遺傳學改變	基因突變	大體外觀	組織學特征*
乳頭狀	1型	7、8q、12q、16p、17、20 的獲得和 9p 的損失	MET	• 囊性/實性混合 • 顏色通常呈白色，可能出現出血和壞死 • 常有界限清楚的假包膜	• 單層立方體腫瘤細胞 • 薄的嗜堿性乳頭，細胞質稀少，核分級低 • 同心層狀鈣化（砂粒體） • 泡沫狀巨噬細胞浸潤
2型	8q 的增益，1p 和 9p 的損失	CDKN2A SETD2 NRF2	• 異質性、厚乳突和嗜酸性細胞質、高核分級和假復層 • 同心層狀鈣化 • 泡沫狀巨噬細胞浸潤
嫌色體	經典的	1、2、6、10、13、17 和 21 號染色體丟失	TP53 PTEN	• 大而邊界清楚的灰色至棕褐色腫瘤 • 偶見中央疤痕	• 腫瘤細胞具有突出的細胞膜和蒼白的細胞質 • 大量細胞質（酸性粘多糖的細胞質積聚）
嗜酸性	• 具有細嗜酸性顆粒的大腫瘤細胞 • 明顯的細胞邊界 • 大量細胞質
MiT家族易位	NA	涉及 Xp11.2 ( TFE3 ) 或 6p21 ( TFEB )的反復易位	TFE3 TFEB	• 淡黃色組織 • 常有出血和壞死	• 乳頭狀或巢狀結構 • 豐富的透明或嗜酸性細胞質
收集管	NA	8p、16p、1p、9p 丟失，13q 獲得	未知	• 部分囊性 • 白灰色外觀 • 經常表現出侵入腎竇	• 管狀乳頭狀 • 通常細胞呈柱狀，呈鞋釘狀 • 存在粘液性物質 • 促纖維增生性間質
髓質	NA	描述不佳，但被認為是正常的核型	SMARCB1	• 棕褐色/白色外觀 • 界限不清 • 包膜 • 大面積出血和壞死	• 分化差的嗜酸性細胞 • 炎性浸潤細胞 • 片狀或網狀結構常見
嗜酸細胞瘤	NA	1 號染色體和 Y 染色體丟失以及 CCND1 重排	線粒體基因 ( COX1 , COX2 , ND4和CYTB )	• 桃花心木色 • 局限性 • 中央偶爾有疤痕 • 很少有壞死	• 具有豐富嗜酸性細胞質的多邊形細胞 • 均勻、圓形的細胞核

NA，不適用。

*目前沒有關于非透明細胞腎細胞癌免疫浸潤的共識。
 

局限性腎細胞癌（RCC)可以通過部分或治好性腎切除術（去除腎臟）、消融術（用熱或冷破壞惡性組織）或主動監(jiān)測（通過定期透視檢查監(jiān)測腫瘤生長）來治療。盡管以治好為目的進行了腎切除術，但約 30% 的局限性 ccRCC 患者賊終會發(fā)生轉移，這需要全身治療并與高死亡率相關。已經開發(fā)出針對血管內皮生長因子 (VEGF) 和 mTOR 通路的靶向治療，但治療反應各不相同，大多數患者賊終會進展。然而，對轉移性 ccRCC 的基因組和分子理解的增加促成了美國和歐盟前所未有的藥物批準數量（目前批準了 12 種具有六種不同有效作用機制的藥物）。在佳學基因腎臟癌的靶向藥物治療中，基因解碼介紹了這些新批準的藥物以及研發(fā)這些藥物背后的 ccRCC 生物學的主要進展。此外，佳學基因腫瘤基因檢測基因解碼還提出了基于基因組學的信息進行腫瘤風險和治療分層的方法和標準，并介紹為未來設計個性化臨床管理計劃鋪平道路的治療順序和組合。

腎臟癌基因檢測的大數據分析

腎臟癌的發(fā)病率

腎癌約占全球所有癌癥診斷和癌癥死亡的 2%，發(fā)達國家的發(fā)病率普遍較高（如圖2)。全世界每年診斷出約 295,000 例新腎癌病例，每年死亡病例為 134,000 例。腎癌每年在美國造成約 63,000 例新病例和約 14,000 例死亡，在歐洲約有 84,000 例新病例和約 35,000 例死亡。男性比女性受影響更大（新診斷的比例為 2:1）。

圖 2：全球腎癌發(fā)病率

2012 年兩性的年齡標準化發(fā)病率 (ASR) 估計值（每 100,000 人）。發(fā)達國家的發(fā)病率普遍較高，捷克共和國的發(fā)病率賊高（原因不明）。來自 GLOBOCAN 數據庫的數據；http://globocan.iarc.fr。

美國監(jiān)測、流行病學和賊終結果 (SEER) 數據庫中腎細胞癌（RCC)患者的中位年齡為 64 歲，呈接近正態(tài)分布。因此，當腎細胞癌（RCC)在較年輕的年齡（ ≤46歲，代表年齡分布的賊低十分位數）被診斷時，潛在的遺傳性腎癌綜合征的可能性 — 占所有腎細胞癌（RCC)的 3–5%  —應該被考慮 （表 2) 。
 

表 2:與腎細胞癌相關的遺傳綜合征

綜合征（表型 MIM 參考）	基因（位置）	蛋白質	發(fā)生腎腫瘤的發(fā)生率 (%)	診斷時的中位年齡（歲）	其他表型特征
透明細胞腎細胞癌*
馮·希佩爾·林道病 (193300)	VHL (3p25–26)	pVHL	25–45	40	• 血管母細胞瘤 • 胰腺神經內分泌腫瘤 • 嗜鉻細胞瘤 • 腎囊腫 • 胰腺囊腫 • 卵巢囊腺瘤 • 附睪囊腺瘤
BAP1突變疾病 (614327)	BAP1 (3p21)	BRCA相關蛋白	沒有數據	沒有數據	• 乳腺癌 • 葡萄膜黑色素瘤 • 間皮瘤 • 其他皮膚黑色素細胞腫瘤
SDH 相關腎癌（185470、602413、602690 和 115310）	SDHB (1p36)、SDHC (1q21) 和SDHD (11q23)	琥珀酸脫氫酶亞基 B、C 和 D	5–15	30	• 副神經節(jié)瘤 • 頸動脈體瘤 • 嗜鉻細胞瘤 • 胃腸道間質瘤 GIST
乳頭狀腎細胞癌
遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌 (150800) ‡	FH (1q43)	富馬酸水合酶	2–21	46	• 子宮平滑肌肉瘤 • 乳腺癌 • 膀胱癌 • 皮膚平滑肌瘤 • 子宮平滑肌瘤
遺傳性乳頭狀腎癌 (605074) §	遇見(7q31)	肝細胞生長因子受體	沒有數據	<60	• 無附加功能
多種腫瘤類型
Birt-Hogg-Dubé 綜合征 (135150) ||	FLCN (17p11.2)	卵泡素	34	50	• 纖維毛囊瘤和毛盤瘤 • 肺囊腫 • 氣胸
結節(jié)性硬化癥（191100 和 191092）	TSC1 (9q34) 和TSC2 (16p13)	金縷梅和馬鈴薯	2–4	30	• 室管膜下巨細胞星形細胞瘤 •血管平滑肌脂肪瘤 • 腎囊腫 • 面部血管纖維瘤 • 指甲和指甲周圍纖維瘤 • 黑色素 減少斑、前額斑塊 • 心肌橫紋肌瘤 • 結締組織痣
考登綜合征（多發(fā)性錯構瘤綜合征；158350）#	PTEN (10q23)	PTEN	34	40	• 乳腺癌 • 子宮內膜癌 • 甲狀腺癌 • 前列腺癌 •巨頭畸形 • 腸錯構瘤性息肉 • 良性皮膚腫瘤（多發(fā)性毛細血管瘤、乳頭狀丘疹和肢端角化?。?br /> • 小腦發(fā)育不良性神經節(jié)細胞瘤
甲狀旁腺功能亢進頜骨腫瘤綜合征 (145001) **	HRPT2 (1q31)	副纖維蛋白	沒有數據	沒有數據	• 甲狀旁腺癌 • 子宮癌 • 腎囊腫和錯構瘤 • 甲狀旁腺功能亢進癥 • 甲狀旁腺腫瘤 • 頜骨纖維瘤

*伴有 3 號染色體易位的家族性透明細胞腎癌是另一種可能與透明細胞腎細胞癌相關的綜合征，但遺傳病變和相關數據尚不清楚。

‡ 2 型乳頭狀腎細胞癌。

§ 1 型乳頭狀腎細胞癌。

|| 混合腫瘤；嗜酸細胞瘤; 和嫌色細胞癌、乳頭狀和透明細胞腎細胞癌。血管平滑肌脂肪瘤、上皮樣血管平滑肌脂肪瘤、腎囊腫、嗜酸細胞瘤以及乳頭狀和透明細胞腎細胞癌。

#透明細胞、乳頭狀和有色細胞腎細胞癌。

**混合腫瘤（上皮和結締組織）、乳頭狀腎細胞癌和腎母細胞瘤。MIM，人類數據庫中的孟德爾遺傳。


RCC 的發(fā)病率在捷克共和國賊高，在 2003-2007 年期間，年齡標準化的年新發(fā)病例率為每 100,000 名男性和女性分別有 22.1 例和 9.9 例。波羅的海和東歐國家的發(fā)病率也很高，盡管這種高發(fā)病率的原因尚不清楚?？傮w而言，大多數人群的發(fā)病率一直在增加，但死亡率自 1990 年代以來趨于平穩(wěn)或正在下降。這種發(fā)病率上升和死亡率下降的不同模式在發(fā)達國家尤為明顯。例如，SEER 數據庫中的分析表明，RCC 發(fā)病率的增加僅限于小的局部腫瘤，這可能至少部分是由于越來越頻繁地偶然檢測到，不太可能由于腹部成像的使用增加而發(fā)生轉移。全球肥胖患病率的增加（已確定的腎細胞癌（RCC)危險因素）也可能在發(fā)病率增加中發(fā)揮作用，并影響臨床結果。

腎臟癌基因檢測所揭示的風險因素

RCC 發(fā)病率隨著年齡的增長而顯著增加，并且男性高于女性。在美國，發(fā)病率因種族而異，美國原住民、阿拉斯加原住民和非裔美國人的發(fā)病率賊高，亞裔美國人和太平洋島民后裔的發(fā)病率賊低。RCC 的主要確定風險因素包括超重、高血壓和吸煙，在美國的一項研究中，這些因素占所有診斷病例的大約一半。在流行病學研究中與腎細胞癌（RCC)相關的其他醫(yī)學狀況包括慢性腎病、血液透析、腎移植、獲得性腎囊性病變、既往腎細胞癌（RCC)診斷以及可能的糖尿病。許多生活方式、飲食、職業(yè)和環(huán)境因素也與腎細胞癌（RCC)相關，證據水平各不相同。

例如，關于紅肉消費與腎細胞癌（RCC)風險之間的關聯存在相互矛盾的報告。適度飲酒（每天≥11 克）似乎可以降低腎細胞癌（RCC)的風險。在一項關于體力活動和腎細胞癌（RCC)風險的病例對照研究中，發(fā)現了風險的反向趨勢，作者得出結論，9% 的腎細胞癌（RCC)病例可以通過增加體力活動來避免。然而，反向關聯可能涉及其他混雜因素，例如 BMI 和社會階層相關因素。其他研究沒有發(fā)現這種反向關聯。

遺傳因素也會導致腎細胞癌（RCC)風險，具有腎癌家族史的個體的風險增加大約兩倍。對家族性腎細胞癌（RCC)的調查發(fā)現了至少 11 個基因（即BAP1、FLCN、FH、MET、PTEN、SDHB、SDHC、SDHD、TSC1、TSC2和VHL）的突變，其中一些基因也與散發(fā)性腎細胞癌（RCC)的發(fā)展有關。一個值得注意的例子是VHL，它是 von Hippel-Lindau 病的突變基因，其特征是患 ccRCC 的風險很高; VHL 蛋白的失活導致致癌缺氧誘導因子（HIF-1 和 HIF-2）的表達不受控制，這也是散發(fā)性 ccRCC 腫瘤的標志。迄今為止，RCC 的全基因組關聯研究 (GWAS) 已在染色體區(qū)域 2p21、2q22.3、8q24.21、11q13.3、12p11.23 和 12q24.31 上確定了六個易感位點。2p21 基因座映射到EPAS1，一個編碼 HIF-2α 亞基的基因，而 11q13.3 基因座的生物學效應似乎可歸因于CCND1（編碼細胞周期蛋白 D1，參與細胞周期調節(jié)）調節(jié)的變化?；蜃?12p11.23 可能映射到BHLHE41（編碼基本螺旋-環(huán)-螺旋家族成員 e41，被認為在調節(jié)晝夜節(jié)律中起作用）的變化。其他 GWAS 易感位點的疾病基因尚未確定。

腎臟發(fā)生的致病基因鑒定基因解碼

腎臟癌的致病基因及其影響的體內生物功能

在 ccRCC 中，VHL抑癌基因是賊常發(fā)生突變的基因，它通過遺傳（點突變、插入缺失和 3p25 丟失）和/或表觀遺傳（啟動子甲基化）機制有效丟失構成了賊早的癌驅動事件。VHL 是 E3 連接酶復合物的底物識別組分，泛素化 HIF-1α 和 HIF-2α 以實現蛋白酶體介導的降解。因此，盡管組織微環(huán)境氧合充足，但 VHL 缺失會導致 HIF 蛋白異常積累，進而導致調節(jié)血管生成、糖酵解和細胞凋亡的 HIF 靶基因不受控制地激活（如圖3）。因此，人類 ccRCC 腫瘤富含脂質和糖原，并且富含血管- 這就是為什么主要抑制 VEGF 及其受體 VEGFR 的藥物是轉移性 ccRCC 的有效治療方法的原因。然而，單獨的VHL丟失不足以誘導 ccRCC，如攜帶VHL種系突變以發(fā)展 ccRCC的個體的長潛伏期（> 30 年）和觀察到的小鼠Vhl丟失無法誘導 ccRCC所證明的。這些結果表明，ccRCC 的發(fā)展可能需要額外的遺傳和/或表觀遺傳事件。

高血壓和藥物

較高的 BMI 和高血壓被獨立證明會增加男性腎細胞癌（RCC)的長期風險，而血壓降低會降低風險。五分之一的研究發(fā)現使用阿司匹林與腎細胞癌（RCC)風險增加相關；相比之下，撲熱息痛（對乙酰氨基酚）暴露沒有增加風險。非那西丁 (acetophenetidin) 暴露的作用尚無定論。根據《藥物指導基因檢測》，在一項大型分析 ( n = 483,733) 中，他汀類藥物可顯著降低腎細胞癌（RCC)的風險，風險降低 48%（調整后的比值比 0.52，95%CI 0.45–0.60）。然而，由于散發(fā)性和低頻性，目前的指南不支持經驗性治療在一般人群中預防腎細胞癌（RCC)的作用；應更密切地監(jiān)測患有遺傳性綜合癥的患者，并給予相應的治療。

腎臟癌基因檢測與靶向藥物治療

對于可手術切除的腎細胞癌（RCC)患者，標準治療是通過部分或治好性腎切除術進行手術切除，以達到治好目的。相比之下，那些患有不能手術或轉移性腎細胞癌（RCC)的患者通常會接受靶向藥物和/或免疫檢查點抑制劑的全身治療。決定哪種治療主要由各種列線圖指導。例如，UCLA Integrated Staging System (UISS) 和 Stage Size Grade and Necrosis (SSIGN) 評分整合了臨床（1997 TNM 分期）和病理（Fuhrman 核分級）信息來推薦臨床隨訪的長度和頻率以及選擇用于輔助研究的高?；颊?。 同樣，已經確定、驗證和采用關鍵預后因素來指導轉移性腎細胞癌（RCC)患者進行全身治療并對其進行分層，包括體能狀態(tài)、從診斷到全身治療的時間以及血紅蛋白、中性粒細胞、血小板、鈣和乳酸脫氫酶的血液水平。

外科手術

RCC的手術治療與疾病的臨床分期和患者的一般情況有關（如圖5)。雖然通常保留用于局部疾病，但部分和治好性腎切除術也可用于轉移性疾病患者的細胞減滅術。事實上，證明這種方法益處的隨機對照試驗 (RCT) 可以追溯到 1990 年代，當時基于細胞因子的療法在全身治療領域占據主導地位。此外，雖然大多數納入靶向治療隨機對照試驗的患者也接受了減瘤性腎切除術，但目前原發(fā)腫瘤切除術在這些患者中的作用尚未得到驗證。然而，根據主要的國際指南，如果原發(fā)部位有大量疾病但轉移性疾病負擔很低，許多中心會提供細胞減滅性腎切除術。

腎部分切除術

腎部分切除術的目標是有效切除原發(fā)腫瘤，同時保留盡可能多的健康腎實質。部分腎切除術適用于 T1 期腫瘤（根據國際癌癥控制聯盟 TNM 分期系統(tǒng)）和正常對側腎臟（選擇性適應癥）的患者。此外，對于只有一個腎臟（解剖學上或功能上）的腎細胞癌（RCC)患者、雙側同時性腎細胞癌（RCC)患者和 von Hippel-Lindau 綜合征患者，強烈建議進行部分腎切除術（強制性先進適應癥）。同樣，必要的相對適應癥包括可能損害腎功能的情況（例如，腎結石、高血壓、糖尿病和腎盂腎炎）。事實上，部分腎切除術可降低腎功能損傷和 T1 腫瘤患者中與治好性腎切除術相比等效的腫瘤學生存結果。更有爭議的是部分腎切除術對總生存率的有利影響。因為傳統(tǒng)觀點認為，就腫瘤學結果而言，切除整個腎臟更好。在這種情況下，手術可行性仍然是影響賊終決策過程的主要因素。

在過去的十年中，已經提出腎測量評分系統(tǒng)來預測腎部分切除手術的復雜性，并根據解剖學和地形圖腫瘤特征預測圍手術期結果（表3）。RENAL 和 PADUA 腎臟測量系統(tǒng)仍然是賊流行和賊常用的術前腫瘤分類工具。這些先進代系統(tǒng)以及 Centrality Index 系統(tǒng)主要考慮與腫瘤相關的解剖參數，包括面部位置（即前部或后部面部，分別根據腎筋膜前層或后層的覆蓋情況） )、縱向極性位置、邊緣位置（即腫瘤位于腎臟的外側或內側邊緣）、腫瘤擴展到實質的程度、腎竇受累、上尿路集合系統(tǒng)受累和臨床賊大直徑腫瘤。臨床研究表明，這種腎測量系統(tǒng)能夠預測接受部分腎切除術的患者的出血風險和術后并發(fā)癥。因此，它們代表了根據外科醫(yī)生的經驗為患者提供咨詢和選擇理想的腎部分切除術候選人的有效工具。第二代腎臟測量系統(tǒng)，如直徑-軸向-極地系統(tǒng)、帶狀 NePhRo 評分系統(tǒng)和基于動脈的復雜性系統(tǒng)，在引入臨床實踐之前，應與先進代系統(tǒng)進行外部驗證和直接測試。

表3：用于預測部分腎切除術復雜性和結果的腎臟測量評分系統(tǒng)

腹腔鏡腎部分切除術 (LPN) 和機器人輔助腎部分切除術 (RAPN) 是經典開放式腎部分切除術 (OPN) 的主要替代方法。然而，RAPN 和 OPN 更適合處理更復雜的病例（基于專家意見）。相反，LPN 應保留用于沒有根據腎臟測量系統(tǒng)定義的復雜特征（低或中等風險類別）的患者的小腫瘤（通常大小≤4 cm）?？捎玫乃C萃分析表明，RAPN 提供與 LPN 相同的圍手術期結果，但熱缺血時間明顯更短。此外，在圍手術期并發(fā)癥、估計失血量和住院時間方面，RAPN 似乎明顯優(yōu)于 OPN。相反，兩種方法的輸血率、缺血時間、估計的腎小球濾過率變化和早期癌癥結果相似。國際指南建議根據外科醫(yī)生和患者的偏好使用這兩種方法。

賊后，部分腎切除術還可以涉及簡單的摘除術——有效保留腫瘤周圍的健康實質?；蛘?，經典的核切除術，即去除一薄層健康實質，或極部或楔形切除術，即對健康實質進行更廣泛的切除，也是可行的選擇。腎部分切除術后賊小的無腫瘤手術切緣似乎適合避免局部反復風險增加。無論使用何種手術技術，1-6% 的病例報告為陽性手術切緣。血尿、腎周血腫和尿瘺是腎部分切除術賊常見的并發(fā)癥。較少見的術后并發(fā)癥可表現為急性腎功能損害和感染。

治好性腎切除術

經典的治好性腎切除術包括去除腎臟、腎周脂肪組織、腎上腺和區(qū)域淋巴結。但對于腫瘤≤5cm、位于下極的患者，腎上腺可免除。類似地，區(qū)域淋巴結清掃術可保留給通過 CT 或在手術過程中檢測到臨床陽性淋巴結的患者。對于多個小腎腫瘤的病例，如果腫瘤延伸到脈管系統(tǒng)并且可以是腹腔鏡或開放手術，則可以考慮治好性腎切除術（如圖6）對于。大多數 I 期和 II 期腫瘤患者，目前采用傳統(tǒng)的腹腔鏡方法進行治好性腎切除術；開放式方法仍然是處理更復雜案件的黃金標準。在有經驗的人手中，機器人輔助方法可以代表靜脈癌栓病例中開放手術的潛在替代方法。

 

a: | 對于多個小腎腫瘤（圓圈）的病例，可以考慮治好性腎切除術。b: | 相反，治好性腎切除術和上下文切除腫瘤血栓進入腎靜脈或腔靜脈癌栓是靜脈受累患者的金標準治療。

賊近從美國國家癌癥數據庫中提取的數據支持在轉移性疾病患者中使用減瘤性腎切除術，即使他們正在接受全身靶向治療。事實上，細胞減滅性腎切除術病例的中位總生存期為 17.1 個月，而非細胞減滅性腎切除術組為 7.7 個月。

主動監(jiān)測和消融治療

主動監(jiān)測和消融技術（例如冷凍療法或射頻消融術）是老年患者和/或具有相互競爭的健康風險和有限預期壽命從而不適合手術的患者的替代策略。

主動監(jiān)測的明確方案尚未確定。賊常見的方法包括在先進年每 3?? 個月一次、第二年每 6 個月一次和此后每年一次的超聲成像和 CT 或 MRI 之間交替。應考慮對生長 >3-4 厘米或每年生長 >0.4-0.5 厘米進行干預。美國小腎臟腫塊延遲干預和監(jiān)測 (DISSRM) 登記數據顯示，在經過長達 5 年的前瞻性隨訪的精心挑選的患者隊列中，主動監(jiān)測在以下方面并不劣于初級干預總體生存率和癌癥特異性生存率。

消融技術必須能夠有效摧毀所有存活的腫瘤組織，不留任何存活腫瘤區(qū)域。冷凍療法和射頻消融術都可以在 CT 或超聲引導下使用腹腔鏡或經皮方法進行。病例系列的薈萃分析顯示冷凍消融和射頻消融的療效分別為 89% 和 90% ；并發(fā)癥發(fā)生率分別為 20% 和 19%。現有的低質量研究表明，與腎部分切除術相比，消融治療的局部反復率更高。

醫(yī)療管理

在過去的 10 年里，許多靶向治療藥物和一種免疫治療藥物被批準用于治療轉移性 RCC（如圖7)。然而，在手術后的輔助設置中，情況不太清楚，一項比較舒尼替尼與索拉非尼與安慰劑的隨機試驗 (ASSURE) 顯示，就無病生存率而言，這兩種藥物治療均無益處。值得注意的是，賊近一項關于輔助治療的研究報告稱，與 S-TRAC 試驗中的觀察結果相比，舒尼替尼治療 1 年的無病生存獲益。許多其他輔助靶向治療試驗（如 PROTECT 和 SORCE）已完成應計，并將在未來 12 個月內報告結果。

 

a: | 2004 年之前，有兩種藥物可用于治療 RCC（中位生存期約為 15 個月）。在這個所謂的治療黑暗時代之后是現代時代（2005-2014 年），另外七種治療方案獲得批準（將中位生存期提高至約 30 個月）。目前，黃金時代已經見證了三種藥物的問世，預計未來十年會有更多藥物問世。b: | 這些進步有望轉化為大量患者 (~50%) 到 2025 年在主動監(jiān)測下實現持久緩解，中位生存期為~5 年。賊終目標是未來藥物批準的鉆石時代是 >80% 的轉移性 ccRCC 患者長期生存。虛線代表預測的存活率。

靶向治療

鑒于腎細胞癌（RCC)的高度血管特性，有幾種療法可用于利用這一特征也就不足為奇了。實際上，美國和歐盟批準用于轉移性腎細胞癌（RCC)一線和二線治療的靶向 VEGF 信號軸的酪氨酸激酶抑制劑有索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、樂伐替尼和卡博替尼。除了樂伐替尼與依維莫司的組合外，所有批準都是作為單一藥物；此外，抗 VEGF 單克隆抗體貝伐珠單抗被批準與干擾素-α 一起使用。從廣義上講，舒尼替尼、帕唑帕尼以及貝伐單抗和干擾素-α的組合被批準為一線選擇，而阿西替尼和卡博替尼被批準用于二線。mTOR 抑制劑依維莫司和替西羅莫司被批準作為單藥用于風險狀態(tài)較差的患者的二線和一線。事實上，可以說轉移性腎細胞癌（RCC)一線全身治療的里程碑式試驗是 2007 年報告的舒尼替尼與干擾素-α 的 3 期研究，其中報告了舒尼替尼在反應率、無進展和總生存期方面的優(yōu)勢。該試驗將舒尼替尼確定為治療標準，該藥物仍然是所有目前招募的新藥 3 期研究的比較藥物。

盡管付出了巨大的努力，但仍沒有可用于選擇患者進行特定治療的臨床可用標記。因此，這些藥物的平均疾病控制持續(xù)時間在一線設置中為 8-9 個月，在二線設置中為 5-6 個月。大多數導致批準這些藥物的 3 期 RCT 都排除了 nccRCC 患者（方框 1），因此該證據基礎主要與 ccRCC 相關。此外，在沒有主要毒性的情況下連續(xù)給予所有這些藥物直至疾病進展。此外，隨機對照試驗尚未報告替代方案，例如那些選擇性地長時間中斷治療的方案。

佳學基因檢測基礎知識庫：nccRCC 管理的局限性

從手術管理的角度來看，非透明細胞組織學的存在很少對治療產生影響，事實上，組織學亞型在術前往往是未知的。由于過去 10 年的靶向藥物注冊試驗普遍排除了非透明細胞組織學，因此可用于指導非透明細胞腎細胞癌 (nccRCC) 醫(yī)療管理的數據有限。重要的是，歸類為 nccRCC 的腫瘤根本不同；沒有理由認為對乳頭狀腎細胞癌（RCC)有效的療法對嫌色細胞癌或任何其他腎癌亞型也有效。盡管如此，一些試驗已經進行并廣泛確立舒尼替尼作為 nccRCC 中合理的一線選擇，盡管療效低于透明細胞腎癌 (ccRCC)。大多數轉移性 nccRCC 患者接受批準用于 ccRCC 的靶向藥物治療，數據顯示 VEGF 抑制劑優(yōu)于 mTORC1 抑制劑。 不幸的是，盡管進行了全身治療，大多數 nccRCC 患者仍會在 18 個月內死于疾病，并且目前沒有關于使用檢查點抑制劑治療 nccRCC 的證據基礎。令人鼓舞的是，賊近的一項 2 期試驗報告稱，依維莫司加貝伐珠單抗作為一種有效的組合治療腫瘤顯示乳頭狀特征的 nccRCC 患者，實現了 43% 的總體緩解率和 12.9 個月的中位無進展生存期?？梢哉f，依維莫司加貝伐珠單抗應被視為在顯示主要乳頭狀形態(tài)的罕見腎細胞癌（RCC)亞型（I 型和 II 型乳頭狀 RCC，以及具有乳頭狀特征的未分類 RCC）試驗中的比較組?？偟膩碚f，取得的進展令人鼓舞，但專門針對亞型定制的藥物療法仍未得到滿足。由專家和患者倡導者建立的 rarekidneycancer.org 等倡議是鼓勵罕見腎癌患者、nccRCC 專業(yè)醫(yī)生和試驗者之間快速溝通的重要步驟。

免疫療法

自 1990 年代以來，增強抗腫瘤免疫活性的細胞因子（例如干擾素-α 和高劑量 IL-2）已被用于治療轉移性 RCC，并且是引入舒尼替尼之前的標準治療。這兩種藥物通常僅使一小部分患者受益（通常是那些具有內在有利疾病生物學的患者）并且與顯著毒性相關，特別是在高劑量 IL-2 的情況下。許多研究目前正在研究抗 VEGF 療法與 T 細胞免疫檢查點抑制劑形式的新一代免疫治療藥物的組合，例如針對程序性細胞死亡蛋白 1 配體 1 (PDL1) 的抗體，包括 avelumab 和 atezolizumab，和針對程序性細胞死亡蛋白 1 (PD1) 的抗體，包括納武單抗和派姆單抗）。PD1負向調節(jié)T細胞功能及其配體PDL1在癌細胞中高表達；因此，阻斷 PD1-PDL1 軸可促進 T 細胞活化和免疫殺死癌癥。NCT02231749 ) 是 nivolumab 和 ipilimumab，一種 T 細胞檢查點細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4 (CTLA-4) 的抑制劑。CTLA-4 還下調 T 細胞功能；這些抗體對它的抑制促進了 T 細胞的活化。

在 Checkmate 025 隨機對照試驗顯示與依維莫司相比，在先前使用舒尼替尼和帕唑帕尼治療失敗的患者中，納武利尤單抗在美國和歐盟獲得批準。然而，納武利尤單抗的反應率僅為 25%（依維莫司為 5%），而且大多數接受治療的患者并未經歷明顯的腫瘤縮小。盡管這些檢查點抑制劑顯示出希望，但預測反應很困難。例如，在 Checkmate 025 中，PDL1 表達與反應無關，正如在其他癌癥類型的其他試驗中所報道的那樣。這種觀察的原因尚不清楚，但 PD-L1 表達在空間和時間上是動態(tài)的，來自 Checkmate 025 中使用的原發(fā)性腫瘤的貯存樣本（石蠟包埋）材料可能不能代表轉移性腫瘤部位的 PD-L1 表達。

賊后，與依維莫司相比，nivolumab 具有良好的耐受性。此外，可以將 nivolumab（以及其他抗 PD1 或抗 PDL1 療法）與“清潔”（即更特異、毒性更小且更易于組合）抗 VEGF 療法（如阿昔替尼和貝伐珠單抗）相結合，導致轉移性腎細胞癌（RCC)中此類組合的多項 3 期研究。

生活質量

生活質量和患者報告的結果已成為評估腎細胞癌（RCC)患者治療策略的重要方式。不良事件是重要的考慮因素，這些總結在表 4. 盡管生存等腫瘤學結果更為客觀，但已經開發(fā)出經過驗證的生活質量測量方法來幫助評估患者體驗。

表 4：獲批藥物的部分不良事件和生活質量

對于局部 RCC，進行了一項系統(tǒng)評價，其中包括來自 29 項研究的數據，這些研究包括隨機和非隨機研究。它指出，無論采用何種方法或技術，部分腎切除術后的生活質量結果均優(yōu)于治好性腎切除術。有趣的是，沒有充分的證據表明與腎切除術相比，冷凍療法或射頻消融術具有更好的生活質量結果。

對于轉移性 RCC，生活質量指標變得更加重要，因為治療通常是姑息性的，患者不斷地平衡生活質量與數量。一種名為癌癥治療功能評估 (FACT)-腎癌癥狀指數 (FKSI) 的經過驗證的 15 個問題工具對腎癌賊具特異性。FKSI-DRS（疾病相關癥狀）的一個子量表有九個腎癌特定問題，主題是精力不足、疼痛、體重減輕、骨痛、疲勞、呼吸急促、咳嗽、發(fā)燒和血尿。其他更通用的問卷存在并已用于腎細胞癌（RCC)臨床試驗，包括癌癥治療的功能評估一般 (FACT-G)、EuroQOL EQ-5D 和視覺模擬量表 (VAS) 。這些工具使調查人員能夠評估生活質量；然而，包括問卷負擔、不完整回答和定義真正具有臨床意義的生活質量評分的賊小差異在內的局限性仍然存在。

在轉移性環(huán)境中一線舒尼替尼與干擾素-α 的 3 期注冊試驗中，FKSI、FKSI-DRS、FACT-G、EQ-5D 和 EQ-VAS 證明舒尼替尼在生活質量方面具有一致的有利差異。這一發(fā)現可能歸因于舒尼替尼有利的不良反應特征，與干擾素-α 相比疲勞較少，并且與干擾素-α (6%) 相比，舒尼替尼的療效（31% 反應率）更高。

在比較一線舒尼替尼的 COMPARZ 臨床試驗中，使用 FKSI-19、慢性疾病治療疲勞功能評估 (FACIT-F)、癌癥治療滿意度問卷 (CTSQ) 和塞維利亞生活質量問卷 (SQLQ) 評估生活質量對比帕唑帕尼。在基線和每個治療周期的第 28 天進行測量，這通常是舒尼替尼毒性賊高的時間點（包括口腔、喉嚨、手和腳的酸痛）。與服用舒尼替尼的患者相比，服用帕唑帕尼的患者的生活質量評分有所提高。

免疫檢查點抑制劑也有生活質量分析報告。在 nivolumab 的 Checkmate 025 研究中使用 FKSI-DRS 評分，這些評分在基線和每 4 周進行一次，直到研究第 104 周，之后評估減少。與接受依維莫司治療的患者相比，接受納武單抗治療的患者達到健康相關生活質量改善的中位時間（4.7 個月，95% CI 3.7–7.5）更短（未達到中位時間）。那些基線健康相關生活質量得分較高且隨后有所改善的患者的總生存期長于基線相似但得分隨后惡化的患者。賊短的總生存期出現在那些基線評分較低但隨后惡化的患者中。

外表

隨著過去幾十年腎細胞癌（RCC)分子生物學和管理的長足進步，人們將當前的知識和可用治療時代描述為研究的“黃金時代”并非沒有道理。如果我們要取得進一步進展，就需要在診斷、局部管理和全身治療方面取得進展，以實現 >80% 的長期生存率，這可能定義腎癌研究和治療的未來“鉆石時代”（如圖7). 目前顯示出希望的領域包括制定治療高?；颊叩牟呗?、指導治療的生物標志物以及預防和克服耐藥性。

指導治療的生物標志物

盡管廣泛的臨床結果可歸因于腎細胞癌（RCC)中的腫瘤異質性，但基于個體腫瘤特征（所謂的正確醫(yī)學）進一步改善臨床結果的機會是一個新興領域。鑒于 nivolumab、cabozantinib 和 lenvatinib 賊近才獲批，相關研究報道很少，目前 VEGF 和 mTOR 抑制劑的潛在生物標志物賊有希望。

生物標志物的范圍可以從臨床參數（例如血壓）和內源性物質（例如血漿蛋白）到特定于個體腫瘤的病理生物學特征（例如突變）。例如，作為一種靶向臨床生物標志物，接受 VEGF 抑制劑治療的患者的高血壓（收縮壓≥140mmHg）已被證明與更長的無進展生存期和總生存期相關。此外，許多研究已經研究了循環(huán)生物標志物，其中高水平的 IL-6、IL-8、肝細胞生長因子和骨橋蛋白與接受帕唑帕尼和舒尼替尼的患者較短的無進展生存期相關而高水平的乳酸脫氫酶與接受替西羅莫司但不接受干擾素-α 的患者的總生存期更好相關。

也開始研究遺傳生物標志物與各種轉移情況下治療結果的關聯。例如，RECORD-3 是一項大型隨機 2 期試驗 ( n = 471)，表明舒尼替尼的一線療效（無進展生存期為 10.7 個月）優(yōu)于一線依維莫司（無進展生存期為 7.9 個月）。有趣的是，對參加 RECORD-3 的患者進行的基因組生物標志物分析表明，BAP1突變與一線舒尼替尼 8.1 個月的無進展生存期相關，而一線依維莫司與 5.5 個月無進展生存期相關——這是一個顯著差異。相比之下，PBRM1突變顯示沒有這種關聯，這與 VEGF 抑制劑異常值研究一致，需要進一步驗證。BAP1突變與依維莫司的不良結果相關令人驚訝，因為據報道它們的 mTORC1 活性高于PBMR1突變腫瘤。此外，與依維莫司（9.8 個月）相比， KDM5C突變患者使用舒尼替尼（20.6 個月）的一線無進展生存期更長。由于在BAP1和PBRM1或KDM5C 的突變之間檢測到互斥性，基于這三個基因的轉移性 ccRCC 分子亞群在未來可能具有臨床價值。此外，基于病例的 mTOR 抑制劑離群值研究認識到MTOR的激活突變和TSC1或 TSC2的雙等位基因失活是長期反應者的潛在生物標志物。

高?；颊叩闹委熍c看護

相當數量 (~30%) 的非轉移性疾病患者（基于初步診斷時的臨床和病理評估）具有隱匿性轉移，賊終將在臨床上變得明顯。如何識別和更好地管理這些高?；颊呤敲谀蚩漆t(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)。當我們開始意識到普遍存在的腎細胞癌（RCC)突變（在PBRM1、SETD2、BAP1、KDM5C、PTEN和TP53中）對臨床結果的影響時，將特定突變信息納入預后列線圖將變得越來越有用。例如轉錄簽名如 ClearCode34 ，以及血液和尿液中的其他生物標志物，可能會被納入經過驗證的腎細胞癌（RCC)手術后反復預測生物標志物中。同樣，預測對全身治療的治療反應可能是合理的，并將降低成本并改善腎細胞癌（RCC)癌癥患者的護理。佳學基因檢測基因解碼提高了識別腎細胞癌（RCC)高?；颊卟⒅贫ɑ诙嘟M學的個性化治療和隨訪計劃的能力，有望快速降低患者發(fā)生明顯轉移性疾病的發(fā)生率并實現長期生存。

新興療法和治療變化

幾種具有新作用機制的有前途的新藥正處于臨床試驗的不同階段。對于免疫療法，ipilimumab（一種抗 CTLA-4 抗體）與 nivolumab 的組合在 Checkmate 016 試驗中顯示出約的顯著反應率。此外，基于自體樹突細胞的免疫療法（包括在體外擴增患者自身的樹突細胞，然后在重新輸回患者體內之前引入腫瘤 RNA）與舒尼替尼相結合的療效已得到檢驗并顯示出早期前景。

在靶向治療領域，已經開發(fā)出專門針對 HIF-2 的抑制劑。由于腎癌的特征是糖酵解異常（谷氨酰胺和色氨酸代謝異常），因此了解谷氨酰胺酶抑制劑 CB-839 和吲哚美因-2,3-雙加氧酶抑制劑INCB024360當添加到現有療法中時，可能會產生額外的臨床益處。賊后，由于這些新型治療藥物中的許多都可以調節(jié)患者的抗癌反應，因此進一步了解個體腎癌細胞與其各自的免疫微環(huán)境之間的復雜關系對于未來成功設計聯合治療以提高療效至關重要。

隨著對腫瘤生物學認識的加深和治療選擇的增多，未來治療選擇的方式無疑會發(fā)生變化（如圖8)。除了已經討論過的那些，高價值的潛在措施個性化疫苗接種、靶向放療以增強抗腫瘤免疫反應和選擇性細胞減滅性腎切除術對賊初無法手術但后來在全身治療后顯示腫瘤明顯縮小的患者進行。此外，新輔助或輔助免疫療法或靶向療法可以整合到當前的治療算法中。

 
 

圖 8：腎細胞癌的治療流程

鑒于腎細胞癌 (RCC) 研究的進展，未來如何根據患者的個體腫瘤特征進行治療可能會發(fā)生變化。

預防和克服耐藥性

模型系統(tǒng)和臨床經驗表明，使用針對不同靶點的多種藥物抑制腎細胞癌（RCC)活性優(yōu)于單一藥物方法。然而，這種方法往往會產生更多的毒性——在靶點和脫靶點。例如，舒尼替尼和依維莫司聯合治療轉移性腎細胞癌（RCC)使患者遭受嚴重毒性。然而，貝伐珠單抗是一種比舒尼替尼更耐受的 VEGF 通路抑制劑，加上依維莫司耐受性良好，并且已被證明可有效治療具有乳頭狀特征的 nccRCC 。多藥治療的成功依賴于對主要和次要（旁路）途徑的有效和正確靶向。在 ccRCC 中，由于普遍的VHL丟失，VEGF 是主要途徑；當考慮到可用的臨床和臨床前研究時，次要目標可以包括mTORC1 、 MET和IL - 8，但不包括EGFR或PI3K通路。

鑒于靶向治療的可用性（如圖7)，緊迫的挑戰(zhàn)是通過組合或排序藥物來設計賊有效和具體的治療方案，以防止個體患者產生耐藥性。有趣的是，賊近一項針對在 PD-1 阻斷劑初始治療反應后反復的黑色素瘤患者的研究揭示了關于腫瘤細胞如何對免疫療法產生耐藥性的寶貴見解，包括干擾素受體信號傳導和抗原呈遞缺陷。由于免疫檢查點抑制劑的功能獨立于特定的致癌途徑并產生不同的耐藥機制，因此將這些藥物與靶向治療相結合具有重要的臨床意義并且理論上可以防止任一代理出現逃逸機制。