【佳學(xué)基因檢測】鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥的基因檢測

遺傳病基因檢測導(dǎo)讀：

鐮狀細(xì)胞性貧血是一種遺傳性珠蛋白鏈疾病，會導(dǎo)致溶血和慢性器官損傷。佳學(xué)基因遺傳病基因解碼基因檢測回顧了鐮狀細(xì)胞性貧血的病理生理學(xué)、表現(xiàn)、并發(fā)癥、診斷和治療。自鐮狀細(xì)胞性貧血（SCA）在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中新穎描述以來的 100 年里，對其分子和病理生理學(xué)基礎(chǔ)的研究一直處于科學(xué)發(fā)現(xiàn)的前沿。相比之下，將這些知識轉(zhuǎn)化為改善患者生活的治療方法的速度太慢了。然而，近年來，在幾個方面取得了重大進(jìn)展。對胎兒血紅蛋白向成人血紅蛋白轉(zhuǎn)變的更詳細(xì)了解以及 BCL11A 等調(diào)節(jié)因子的鑒定為這些發(fā)現(xiàn)提供了希望，這些發(fā)現(xiàn)將轉(zhuǎn)化為基于基因組的方法，以治療性再激活鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的血紅蛋白 F 產(chǎn)生。與此同時，空前數(shù)量的旨在治療和預(yù)防終末器官損傷的新藥正在研發(fā)中，異基因造血干細(xì)胞移植等潛在治好性治療的結(jié)果正在改善，基因治療正在取得長足進(jìn)步，其中使用抗鐮刀型 β-珠蛋白慢病毒載體和基因編輯的方法現(xiàn)在正在進(jìn)入臨床試驗。令人鼓舞的是，經(jīng)過一個世紀(jì)的忽視，非洲和印度絕大多數(shù)鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的狀況也終于得到改善。這項罕見病的科普活動還強(qiáng)調(diào)了跨專業(yè)團(tuán)隊在這些患者管理中的作用。

鐮狀細(xì)胞性貧血的科普目標(biāo)：

• 描述鐮狀細(xì)胞性貧血的病理生理學(xué)。

• 總結(jié)鐮狀細(xì)胞性貧血的流行病學(xué)。

• 列出鐮狀細(xì)胞性貧血的管理方案。

• 概述醫(yī)療保健專業(yè)人員之間合作的重要性，以教育患者接種疫苗、保持水分和及時隨訪，以防止鐮狀細(xì)胞病患者出現(xiàn)并發(fā)癥。

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥介紹

鐮狀細(xì)胞病 (SCD) 是指一組血紅蛋白病，包括編碼血紅蛋白 β 亞基的基因突變。Africanus Horton 博士在他的著作《熱帶氣候疾病及其治療》（1872 年）中新穎描述了鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)樣疾病。然而，直到 1910 年，James B Herrick 博士和 Ernest Irons 博士報告在一名牙科學(xué)生（來自格林納達(dá)的 Walter Clement Noel）體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了“鐮刀形”紅細(xì)胞。1949 年，James V Neel 博士和 EA Beet 上校的獨(dú)立報告描述了 SCD 患者的遺傳模式。同年，Linus Pauling 博士在他的論文“鐮狀細(xì)胞性貧血血紅蛋白”中描述了鐮狀血紅蛋白 (HbS) 的分子性質(zhì)。Ingram Vernon 在 1956 年使用指紋技術(shù)描述了用中性纈氨酸代替帶負(fù)電荷的谷氨酰胺，并驗證了 Linus Pauling 的發(fā)現(xiàn)。  

在 SCD 的范圍內(nèi)，存在許多亞組，即鐮狀細(xì)胞性貧血 (SCA)、血紅蛋白 SC 病 (HbSC) 和血紅蛋白鐮狀-β-地中海貧血（β-地中海貧血陽性或 β-地中海貧血陰性）。SCDs 組中的其他幾個小變種也有，盡管不像上述變種那么常見。最后，重要的是要提到鐮狀細(xì)胞性狀 (HbAS)，它帶有雜合突變，很少出現(xiàn)任何臨床體征或癥狀。SCA 是最常見的 SCD 形式，對需要輸血的溶血性貧血、疼痛危象和器官損傷有終生折磨。 自從 100 多年前新穎描述不規(guī)則的鐮狀紅細(xì)胞 (RBC) 以來，我們對這種疾病的理解發(fā)生了巨大的變化。該領(lǐng)域的最新進(jìn)展，尤其是在過去三年中更是如此，已經(jīng)導(dǎo)致無數(shù)患者的癥狀得到緩解，尤其是在高收入國家。1984 年，普拉特等人。新穎報道了使用羥基脲提高 HbF 水平。 從那時起，通過引入幾種新藥物（voxelotor、crinzalizumab、L-谷氨酰胺）以及最近的基因療法，鐮狀細(xì)胞的治療達(dá)到了新的高度。

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥病因?qū)W

血紅蛋白 (Hb) 是紅細(xì)胞 (RBC) 中的主要蛋白質(zhì)。它由 4 條珠蛋白鏈組成，其中兩條來自 α-珠蛋白（位于 16 號染色體上），兩條來自 β-珠蛋白（位于 11 號染色體上）。Hb 有許多亞型。這里列出了在沒有血紅蛋白病的成年人中發(fā)現(xiàn)的最常見的：

• HbA1- 包含 2 條 α-珠蛋白鏈和 2 條 β-珠蛋白鏈 (a2b2) - 這構(gòu)成成人血紅蛋白的 95%。

• HbA2- 包含 2 條 α-珠蛋白鏈和 2 條 delta-珠蛋白鏈 (a2d2) - 這占成人血紅蛋白的不到 4%。

• HbF- 包含 2 條 α-珠蛋白鏈和 2 條 γ-珠蛋白鏈 (a2g2) - 這種 Hb 在胎兒中更為普遍（由于高氧結(jié)合親和力有助于從母體循環(huán)中提取氧氣）。

當(dāng)帶負(fù)電荷的谷氨酰胺被β-珠蛋白鏈第六位的中性纈氨酸取代時，就會發(fā)生鐮狀細(xì)胞突變。該突變通過孟德爾遺傳學(xué)傳播，并以常染色體共顯性方式遺傳。 純合突變導(dǎo)致最嚴(yán)重的 SCD 形式，即 SCA，也稱為 HBSS 病。β-naught 地中海貧血和鐮狀細(xì)胞突變的共同遺傳導(dǎo)致 HBS-Beta-0 病，其表型表現(xiàn)類似于 HBSS 病。

雜合遺傳導(dǎo)致 HbAS。HbAS 患者不屬于 SCD 范圍，因為他們中的大多數(shù)從未出現(xiàn)鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的典型癥狀。它們可能僅在分娩、獻(xiàn)血等期間進(jìn)行的篩查程序中被發(fā)現(xiàn)。 

存在其他幾種復(fù)合雜合子，其中突變的β-珠蛋白基因的單拷貝與另一個突變基因的單拷貝共同遺傳。SCD 的第二個最常見變體是 HbSC 病，其中鐮狀細(xì)胞基因與突變的血紅蛋白 C 基因的單拷貝共同遺傳。當(dāng) β-珠蛋白鏈上第六位的谷氨酰胺被賴氨酸取代時，就會形成 HbC。HbSC 疾病占美國患者的 30%。 

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥的基因檢測大數(shù)據(jù)分析

SCD的流行病學(xué)數(shù)據(jù)很少。眾所周知，SCD 和 HbAS 在撒哈拉以南非洲更為普遍，HbAS 的攜帶者在這些地區(qū)獲得了針對嚴(yán)重惡性瘧原蟲瘧疾的天然保護(hù)。據(jù)估計，2010 年撒哈拉以南非洲約有 230,000 名兒童出生時患有 SCA，超過 350 萬新生兒出生時患有 HbAS。估計 75% 的 SCD 相關(guān)出生發(fā)生在撒哈拉以南非洲。西非擁有最多的 HbSC 疾病患者。

美國 (US) 疾病控制中心 (CDC) 估計大約有 100,000 名美國人患有 SCD。疾病預(yù)防控制中心還估計，非裔美國人父母所生的嬰兒中，每 13 名嬰兒中就有 1 名患有鐮狀細(xì)胞性狀，每 365 名非裔美國人中就有 1 名患有 SCD?；加?SCD 的西班牙裔美國人的估計比例為 16,300 分之一。兒童和青少年占美國所有 SCD 患者的 40%。發(fā)病率因州和種族的地理集中度而異。此外，國內(nèi)移民和外國移民改變了 SCD 和 HbAS 的患病率。對于 SCD 和鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者居住的幾個國家來說，情況確實(shí)如此。巴西的基因研究也將此類患者的起源與源自西非（米納海岸和安哥拉）的奴隸貿(mào)易聯(lián)系起來。 隨著技術(shù)的進(jìn)步和國際移民的便利，預(yù)計未來SCA的發(fā)病率將上升。預(yù)計到 2050 年，每年鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)新生兒人數(shù)將超過 40 萬。

高收入和低收入國家的死亡率和發(fā)病率也存在明顯差異。為患有 SCD 的兒童采用疫苗接種指南和強(qiáng)化篩查程序已大大降低了 0 至 4 歲患有 SCD 的兒童的死亡率（與 1983 至 1986 年相比，1999 至 2002 年下降了 68%）。另一方面，在撒哈拉以南非洲地區(qū)，50% 到 90% 的 SCD 患兒會在 5 歲前死亡。高收入國家提供的醫(yī)療服務(wù)的改善和醫(yī)療保健提供者的針對性培訓(xùn)提高了預(yù)期壽命。然而，與匹配的非 SCD 隊列相比，它仍然滯后數(shù)十年（54 歲對 76 歲 - 預(yù)計預(yù)期壽命，33 歲對 67 歲 - 質(zhì)量調(diào)整預(yù)期壽命）。

HbSC 疾病占美國所有 SCD 患者的 30%。與 HbAS 一樣，具有 Hb C 特征（雜合突變）的患者在其大部分生命中也保持無癥狀。盡管被認(rèn)為是 SCD 疾病的較輕變體，但 HbSC 疾病可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的發(fā)病率。

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥病理生理學(xué)

SCA 的特征在于兩個主要成分：溶血和血管閉塞危象 (VOC)。β-珠蛋白基因的缺陷使鐮狀血紅蛋白 (HbS) 分子易于在脫氧狀態(tài)下轉(zhuǎn)化為剛性、細(xì)長的聚合物。鐮狀過程最初是周期性的，其中鐮狀紅細(xì)胞在正常的雙凹形狀和異常的新月形狀（在低氧壓下獲得）之間振蕩。然而，有時這種變化變得不可逆轉(zhuǎn)，鐮狀紅細(xì)胞獲得有效的鐮狀形狀，增加了溶血和 VOC 的風(fēng)險。SCD 的所有變體具有相同的病理生理學(xué)，導(dǎo)致 HbS 成分聚合。 

鐮狀紅細(xì)胞固有的多種因素，如 HbS 對氧的低親和力、生理上高的 2,3-二磷酸甘油酸和增加的 sphingokinase-1 活性導(dǎo)致脫氧，從而促進(jìn) HbS 的聚合。除此之外，高濃度的HbS、Gados通道異?；顒訉?dǎo)致脫水、紅細(xì)胞（RBC）膜的反復(fù)損傷也增加了HbS聚合的風(fēng)險。

氧化應(yīng)激通過 HbS 的自氧化導(dǎo)致溶血，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜損傷。黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化酶的表達(dá)增加和 NADPH 氧化酶的表達(dá)降低會增加鐮狀紅細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激。溶血細(xì)胞釋放游離血紅蛋白（清除一氧化二氮）和精氨酸酶 1（競爭 L-精氨酸），它們阻止一氧化二氮的作用和形成，并有助于氧化應(yīng)激和血管重塑（精氨酸酶 1 將精氨酸轉(zhuǎn)化為鳥氨酸）。  

除了 HbS 的聚合和血管內(nèi)溶血外，其他幾個因素也有助于血管閉塞。鐮狀紅細(xì)胞（在表面表達(dá)幾種粘附分子）、游離血紅素和 Hb、活性氧和內(nèi)皮相互影響，并與中性粒細(xì)胞和血小板相互作用，促進(jìn)血管閉塞和血栓形成。  

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥組織病理學(xué)

在鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者中，外周血涂片顯示 RBC 拉長，末端逐漸變細(xì)，看起來像鐮刀（也稱為 drepanocytes）。在少數(shù)患者中存在其他發(fā)現(xiàn)。 

1. Howell-Jolly 身體 - 在紅細(xì)胞中可以看到 DNA 的殘留物。常見于脾切除患者。SCA 患者進(jìn)行自體脾切除術(shù)。

2. 靶細(xì)胞（瘦細(xì)胞）- 最常見于地中海貧血患者。它們常見于鐮狀地中海貧血綜合征患者。有時也注意到鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者。

3. 多染細(xì)胞 - 表示骨髓對溶血反應(yīng)的網(wǎng)織紅細(xì)胞。 

4. 外周涂片有時可以看到有核紅細(xì)胞。 

這些發(fā)現(xiàn)都不是證實(shí)性的。只能通過血紅蛋白電泳或高效液相色譜或等電聚焦獲得確認(rèn)。基于 DNA 的技術(shù)并未常規(guī)使用。它們用于診斷不確定的患者。產(chǎn)前胎兒檢測涉及使用通過羊膜穿刺術(shù)獲得的胎兒 DNA。捕獲母體血液中胎兒 DNA 的技術(shù)仍在研究中。

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥發(fā)病過程及身體變化

大多數(shù)具有 HbSS 表型的患者在出生后不久就不會出現(xiàn)典型的“鐮狀細(xì)胞危象”。HbF 仍然存在于血液中，有助于維持足夠的組織氧合，大約需要 6-9 個月才能有效斷奶。并非所有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)都具有相同的表型，并且存在多種表型，它們可以共存或作為疾病譜出現(xiàn)。 

1. 血管閉塞亞表型 - 與其他鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)相比，血細(xì)胞比容 (Hct) 更高。較高的 Hct 會導(dǎo)致較高的粘度，從而促進(jìn)頻繁的血管閉塞危象和急性胸部綜合征。 

2. 溶血和血管亞表型：與其他鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)相比，Hct 較低，乳酸脫氫酶 (LDH) 較高，血清膽紅素 - 意味著較高程度的溶血和嚴(yán)重貧血

   • 膽結(jié)石、肺動脈高壓、缺血性中風(fēng)、陰莖異常勃起和腎病的風(fēng)險更高。

   • 嚴(yán)重的貧血會增加心臟負(fù)荷并增加通過器官的血流量，使它們?nèi)菀资艿綋p傷。

   • 血管中較高的游離血紅素和 Hb 會導(dǎo)致氧化損傷。

3. 高 Hb F 亞型 - 10% 至 15% 的 HbF 水平可改善鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的癥狀。然而，HbF 在全身的分布并不一致。

4. 疼痛敏感亞表型——不同個體的神經(jīng)生理學(xué)改變使他們對疼痛敏感。與其他患有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的人相比，有些人更容易受到疼痛的影響。

SCA 患者出現(xiàn)與疾病相關(guān)的急性并發(fā)癥或慢性并發(fā)癥。SCA 最常見的急性并發(fā)癥是血管閉塞性危象 (VOC)。急性和慢性問題的處理將在下面的治療部分討論。 

SCA患者病史中需要注意的要點(diǎn)

• 所有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者在其一生中都會經(jīng)歷 VOC。最早的表現(xiàn)是 6 個月大的兒童的趾炎。

• 身體的任何部位都可能出現(xiàn) VOC（頭部、眼睛等），盡管四肢和胸部最常受累。如果 VOC 疼痛聽起來不典型，則獲取病史以排除其他原因。

• 必須全面了解疼痛管理史，才能確定最適合患者的鎮(zhèn)痛劑。

  • 上一次疼痛危機(jī)是什么時候，去年有多少次因疼痛危機(jī)入院？

  • 如果他們每天服用鎮(zhèn)痛劑，那么謹(jǐn)慎的做法是了解鎮(zhèn)痛劑（阿片類藥物或非阿片類藥物）的類型和數(shù)量、最后一次使用鎮(zhèn)痛劑、他們在來急診室/辦公室之前是否服用了鎮(zhèn)痛劑。

  • 服用過改善疾病的藥物（羥基脲、Voxelotor、Crinzalizumab 等）的歷史 

• 必須獲得藥物濫用、精神疾病和精神藥物使用史。 

• 接受輸血和換血的歷史 - 有助于評估鐵超負(fù)荷的風(fēng)險、同種抗體的存在（過去多次輸血可能導(dǎo)致同種抗體的產(chǎn)生，這將有助于評估輸血反應(yīng)的風(fēng)險）、以前的輸血反應(yīng)。 

• 可能與鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)相關(guān)或不相關(guān)的任何其他疾病的病史 - 既往中風(fēng)、血栓形成、陰莖異常勃起等病史。

• 還建議與負(fù)責(zé)照顧患者的主要血液學(xué)家取得聯(lián)系——從他們那里獲得意見對于了解患者的常規(guī)生理機(jī)能是很有價值的。 

• 既往手術(shù)史。

• 過去有危及生命的危機(jī)史——如果存在，應(yīng)提醒臨床醫(yī)生確保類似事件不再發(fā)生。例如，脂肪栓塞可能更頻繁地發(fā)生在鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者中。 

體格檢查應(yīng)側(cè)重于一般系統(tǒng)檢查，以確定對氧氣需求、疼痛管理和輸血/換血的需求。還需要進(jìn)行重點(diǎn)檢查以排除任何器官特異性問題。例如，快速擴(kuò)大的肝臟或脾臟應(yīng)該提醒醫(yī)生注意隔離危機(jī)。 

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥的臨床檢測

SCA 患者通常在兒童時期被診斷出來。發(fā)達(dá)國家的新生兒強(qiáng)化篩查項目能夠識別新生兒階段的患者。在美國，到 2007 年，所有州都實(shí)施了鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的普遍篩查。高效液相色譜法和等電聚焦是美國使用的方法。在歐洲，大多數(shù)國家在高風(fēng)險地區(qū)（SCA 更常見）部署有針對性的篩查，而不是通用篩查。在撒哈拉以南非洲，沒有一個國家采用篩查計劃。在印度，溶解度測試被用作第一步——如果呈陽性，則在參考中心使用高效液相色譜進(jìn)行確認(rèn)。

SCA 患者的急性并發(fā)癥：

急性胸部綜合征 (ACS)：  ACS 是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)最常見的并發(fā)癥。它也是最常見的死亡原因和入院的第二大常見原因?；颊呖赡軙霈F(xiàn) ACS，也可能因任何其他原因在住院期間出現(xiàn) ACS。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎監(jiān)測所有因 ACS 入院的鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者。盡早識別 ACS 并采取行動預(yù)防呼吸衰竭非常重要。

1. ACS 的危險因素包括既往 ACS 病史、哮喘或近期事件，如近期外科手術(shù)、肺栓塞、液體超負(fù)荷、感染等。

2. 臨床特征包括突然咳嗽、呼吸急促。發(fā)燒可能是也可能不是表現(xiàn)范圍的一部分。如果存在，那么它通常指向感染。

3. 實(shí)驗室評估包括全血細(xì)胞計數(shù)和分類、化學(xué)包括肝臟和腎臟評估、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)。

4. 胸部 X 光片顯示新的肺部浸潤 - 這是定義 ACS 的典型特征。僅當(dāng)臨床高度懷疑肺栓塞或脂肪栓塞時，才使用 CT 掃描和灌注不匹配掃描。它們通常在急性情況下沒有幫助。

隔離危機(jī)：這可以是肝或脾隔離。

1. 脾隔離癥是急性貧血的主要原因。

   • 患者的脾臟迅速腫大，伴有左上腹疼痛。在患有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的兒童中，常見于 1 至 4 歲的兒童，因為脾臟仍然完好無損。

   • 具有非鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)變異體（HbSC、HbS-β+ 地中海貧血）的患者不易發(fā)生鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者中常見的“自體脾切除術(shù)”。因此，他們可以在以后的生活中發(fā)展脾隔離癥。此類患者可能有基線脾腫大，導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)。父母和患者必須接受關(guān)于脾臟擴(kuò)大的體征和癥狀的咨詢。

   • 由于循環(huán)容量較小，年輕患者會出現(xiàn)急性貧血和低血容量性休克，而成年人可能會出現(xiàn)更隱匿的起病。

   • 疼痛是由于脾囊拉伸和新的梗塞引起的。

   • 血細(xì)胞計數(shù)顯示 Hb 下降超過 2gm/dL，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)和有核紅細(xì)胞增加。 

2. 肝隔離：肝隔離可發(fā)生在鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的所有表型中。與脾臟一樣，患者的肝臟可能有基線擴(kuò)大。肝隔離癥也被定義為肝臟隨著包膜的伸展而迅速擴(kuò)大。血細(xì)胞計數(shù)顯示下降超過 2gm/dL。肝酶可能不會升高。

急性中風(fēng)： 中風(fēng)是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)最具破壞性的并發(fā)癥。自從經(jīng)顱多普勒 (TCD) 出現(xiàn)和一級預(yù)防計劃的制定以來，SCA 患者的卒中發(fā)病率已經(jīng)下降。在缺乏一級預(yù)防的情況下，約 10% 的兒童患有明顯的中風(fēng)，大約 20% 至 35% 的兒童患有無癥狀腦梗塞。TCD 對成年人沒有用。 

1. 嚴(yán)重的頭痛、精神狀態(tài)改變、口齒不清、癲癇發(fā)作、癱瘓——都是中風(fēng)的征兆。 

2. 必須進(jìn)行緊急神經(jīng)科會診和 CT 掃描，然后進(jìn)行 MRI/MRA。 

再生障礙性危機(jī)： 它通常由細(xì)小病毒 B-19 引發(fā)，定義為 Hb 快速下降至基線以下至少 3 至 6 gm/dL?；颊叱霈F(xiàn)嚴(yán)重的疲勞、貧血、呼吸急促，甚至?xí)炟省Ｑ?xì)胞計數(shù)顯示血紅蛋白嚴(yán)重降低，幾乎沒有網(wǎng)織紅細(xì)胞。骨髓活檢顯示急性細(xì)小病毒感染患者的前成胚細(xì)胞期停滯。

急性肝內(nèi)膽汁淤積癥 (AIC)： 表現(xiàn)為突然發(fā)作的右上腹痛。體格檢查顯示黃疸惡化，肝臟增大和觸痛，大便呈粘土色。實(shí)驗室顯示膽紅素水平非常高、堿性磷酸酶升高和凝血障礙。溶血參數(shù)可能正常。AIC 是一種醫(yī)療緊急情況。

SCA 患者的感染可能是感染肺炎鏈球菌或骨髓炎的預(yù)兆。

1. 預(yù)防性抗生素和肺炎球菌疫苗的使用降低了其發(fā)病率。然而，SCA 患者的脾功能喪失使他們面臨入侵細(xì)菌的風(fēng)險。

2. 骨髓炎可以是單灶性或多灶性的——金黃色葡萄球菌、沙門氏菌和其他腸道微生物可引起鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的骨髓炎。 

陰莖異常勃起 被定義為持續(xù)超過 4 小時的持續(xù)、不希望的疼痛勃起。這是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的常見病，影響 35% 的男性/男孩。 

急性眼部并發(fā)癥：

1. 前房積血 - 由于鈍性外傷而發(fā)生在眼前房的血液積聚。

   • SCA 和鐮狀細(xì)胞性狀患者的并發(fā)癥表現(xiàn)相似。

   • 房水的低氧壓和酸中毒特性促進(jìn)紅細(xì)胞鐮狀化，導(dǎo)致小梁網(wǎng)絡(luò)阻塞，導(dǎo)致眼內(nèi)壓 (IOP) 急劇升高。 

   • SCA 患者的高眼壓處理不當(dāng) - 可導(dǎo)致 CRAO，繼發(fā)性出血。 

2. 視網(wǎng)膜中央動脈阻塞 (CRAO) - 視網(wǎng)膜動脈血栓形成導(dǎo)致視網(wǎng)膜梗塞、黃斑缺血或黃斑梗塞的結(jié)果。CRAO 可自發(fā)或繼發(fā)于鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的眼壓升高（來自前房積血）、煙霧病綜合征或 ACS。 

3. 眶梗塞：一種罕見的并發(fā)癥，由周圍眶骨梗塞引起，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和周圍結(jié)構(gòu)受壓。

   • 患者出現(xiàn)眼球突出、局部疼痛、眼瞼或眼眶水腫。

   • 檢查顯示眼外運(yùn)動減少和視力下降。

   • CT 掃描有助于將其與眼眶蜂窩織炎/感染區(qū)分開來。 

4. 眶壓綜合征 (OCS) - 也稱為眶尖綜合征，其特征是眼肌麻痹和繼發(fā)于眶尖發(fā)生的事件的視力喪失。顱神經(jīng) II、III、IV、VI 和 CN V 第一分支可受累。眼眶 MRI 是診斷的最佳方式。 

SCA 患者的慢性并發(fā)癥

鐵超負(fù)荷： 由于反復(fù)輸血和慢性溶血，鐵 (Fe) 超負(fù)荷是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的常見問題。每單位包裝的紅細(xì)胞含有 200 至 250 毫克的鐵。過量的鐵主要影響心臟、肺和內(nèi)分泌腺。 鐵過多導(dǎo)致的肝硬化是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者死亡的主要原因。地中海貧血患者的臨床試驗表明，全身鐵負(fù)荷與生存和心臟事件直接相關(guān)。

關(guān)節(jié)缺血性壞死 (AVN)： 股骨頭 AVN 是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者慢性疼痛和殘疾的常見原因。雖然髖關(guān)節(jié)是最常見的受累關(guān)節(jié)，但其他關(guān)節(jié)也會受到影響。AVN 發(fā)生在骨骼的遠(yuǎn)端，側(cè)支循環(huán)不良。毛細(xì)血管被鐮狀紅細(xì)胞阻塞，導(dǎo)致缺氧和骨死亡。股骨頭 AVN 的危險因素包括年齡、疼痛發(fā)作頻率、血紅蛋白水平和 α 基因缺失。在 HbSS 患者中，到 33 歲時，總體患病率為 50%。HbSS-α 地中海貧血和 HbSS-β-0 地中海貧血在生命早期發(fā)生 AVN 的風(fēng)險較高。 

腿部潰瘍：與其他 SCD 基因型相比，SCA 更常見。大約 2.5% 的 10 歲以上鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者有腿部潰瘍。腿部潰瘍在男性和老年人中更為常見，而在總血紅蛋白高、α 基因缺失和 HbF 水平高的人群中較少見。創(chuàng)傷、感染和嚴(yán)重貧血也會增加腿部潰瘍的風(fēng)險。潰瘍更常見于腳踝的內(nèi)側(cè)和外側(cè)表面。它們的大小和深度各不相同，慢性潰瘍可能導(dǎo)致骨髓炎，特別是如果它們足夠深以暴露骨骼。

肺動脈高壓 (PAH)：影響 6% 至 11% 的鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者。SCA 中的 PAH 被歸類為世界衛(wèi)生組織 (WHO) 第 V 組。在高達(dá) 10% 的所有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者中，慢性溶血導(dǎo)致歸類為 WHO 第 1 組的肺血管變化。SCA 中的 PAH 也可能由于左心功能不全（第 II 組）、SCA 引起的慢性肺?。ǖ?III 組）、慢性血栓栓塞（第 IV 組）或胸外原因（第 V 組）而發(fā)生。 

患者可能會抱怨勞力時呼吸困難、腿部腫脹或出現(xiàn)潛在疾病的癥狀（如血栓形成史、心力衰竭等）。超聲心動圖有助于估計三尖瓣反流射流速度 (TRV)。TRV 升高與成人死亡率增加有關(guān)。然而，在急性胸部綜合征期間，TRV 可能會暫時升高。血清 NT-pro-BNP 也與死亡率直接相關(guān)。最終診斷是通過右心導(dǎo)管插入術(shù)進(jìn)行的。  

腎臟并發(fā)癥：大約 30% 的成年鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者發(fā)生慢性腎臟疾病 (CKD)。腎臟的酸、滲透和缺氧環(huán)境增加了 HbS 聚合的風(fēng)險，導(dǎo)致紅細(xì)胞鐮狀化。SCA 患者在其近端小管中分泌過多的肌酐。因此，識別腎臟疾病的早期跡象變得具有挑戰(zhàn)性，因為肌酐需要更長的時間才能上升。微量白蛋白尿（24 小時尿液收集中 30-300mg 白蛋白）通常是 CKD 的先進(jìn)表現(xiàn)。由于肌酐分泌過多，未在鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者中驗證現(xiàn)場尿肌酐比值。

1. Hypoesthenuria - 由于深部近髓腎單位的喪失而無法濃縮尿液。這是SCA患者最常見的并發(fā)癥。它會導(dǎo)致尿頻并增加脫水的風(fēng)險。它還增加了兒童遺尿的風(fēng)險。

2. 腎乳頭壞死的發(fā)生是由于供應(yīng)直腸血管的血管阻塞導(dǎo)致髓質(zhì)梗塞。它表現(xiàn)為血尿。它在 HbSC 疾病患者中更為常見。

3. 無癥狀蛋白尿：存在于 15% 至 50% 的患者中。由于過度過濾和白蛋白選擇性喪失，它在生命早期發(fā)展。

眼科并發(fā)癥：慢性眼部并發(fā)癥在 HbSC 疾病和 HbSS 疾病患者中更為常見。它們存在于高達(dá) 50% 的患者中。

1. 增殖性鐮狀視網(wǎng)膜病變是由于玻璃體小動脈的血管阻塞導(dǎo)致缺血并導(dǎo)致新血管形成而發(fā)生的。新生血管組織易于出血和玻璃體牽引力導(dǎo)致玻璃體出血（增殖性鐮狀視網(wǎng)膜病最嚴(yán)重的并發(fā)癥）。 

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥治療/護(hù)理

SCA 患者存在急性和慢性并發(fā)癥。 

急性并發(fā)癥的處理

疼痛管理是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的關(guān)鍵部分。臨床醫(yī)生很難正確評估患者的需求，尤其是當(dāng)他們第一次滿足這些需求時?；加戌牭稜罴?xì)胞性貧血(SCA)的患者經(jīng)常遭受需要大劑量阿片類藥物來控制疼痛的恥辱，這導(dǎo)致他們被貼上“阿片類藥物濫用者”、“操縱者”甚至“吸毒者”的標(biāo)簽。

1. 鎮(zhèn)痛給藥“在同一時間”從病因評估開始，理想情況下，在分診后 30 分鐘和登記后 60 分鐘內(nèi)。

2. 制定個性化的疼痛管理計劃——這應(yīng)該提供給急診室，并且應(yīng)該在患者每次出現(xiàn) VOC 和疼痛時實(shí)施。

3. 非甾體抗炎藥——用于報告先前使用非甾體抗炎藥緩解的輕度至中度疼痛的患者。

4. 阿片類藥物-

   • 任何出現(xiàn)劇烈疼痛的患者 - 最好使用腸外阿片類藥物。先進(jìn)靜脈途徑；但是，如果難以進(jìn)入，請使用皮下途徑。

   • 腸外阿片類藥物的劑量是根據(jù)在家中服用的短效口服阿片類藥物的總劑量計算的。

   • 應(yīng)每 15 至 30 分鐘重新評估一次疼痛，并在需要時重新使用阿片類藥物。阿片類藥物的升級以 25% 的增量進(jìn)行。

   • 患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）是先進(jìn)。如果在 PCA 中使用“按需”設(shè)置，則繼續(xù)有效鎮(zhèn)痛。

   • 當(dāng)實(shí)現(xiàn)疼痛控制時——在轉(zhuǎn)換為口服藥物之前“停止”腸外阿片類藥物。

   • 出院時，計算住院鎮(zhèn)痛藥的需求——相應(yīng)地調(diào)整短效和有效阿片類藥物的家庭劑量。

5. 哌替啶不用于治療與 VOC 相關(guān)的疼痛，除非這是控制疼痛的唯一藥物。

6. 抗組胺藥僅有助于控制與阿片類藥物相關(guān)的瘙癢。需要時，僅使用口服制劑——根據(jù)需要每 4 至 6 小時重新給藥一次。

7. 支持措施應(yīng)與疼痛管理一起制定

   • 激勵性肺活量計

   • 靜脈補(bǔ)液

   • 只有當(dāng)室內(nèi)空氣的飽和度降至 95% 以下時，才需要補(bǔ)充氧氣。

慢性疼痛的管理

SCA 患者慢性疼痛的管理側(cè)重于安全和充分使用止痛藥，尤其是阿片類藥物。每次就診時都會對患者的疾病、控制疼痛所需的止痛藥的種類和劑量以及使用這些藥物的功能結(jié)果進(jìn)行全面評估。該過程涉及與精神病學(xué)、社會工作等多個專業(yè)合作，以正確的劑量施用正確的止痛藥。 

臨床上開具止痛藥的策略包括：

1. 必須指派一名人員開具長期阿片類藥物的處方。他們應(yīng)該記錄所有涉及身體檢查、實(shí)驗室工作等的廣泛接觸。 

2. 評估每位患者的非鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)相關(guān)疼痛，并治療/咨詢適當(dāng)?shù)膶I(yè)來管理這種疼痛。

3. 在不與患者會面的情況下限制開具止痛藥 - 每個患者必須每 2 至 3 個月或更早進(jìn)行一次身體評估。

4. 為每位患者制定個性化的疼痛管理計劃，并每年重新評估該計劃并進(jìn)行相應(yīng)修改。

5. 鼓勵患者探索其他控制疼痛的方法，如直接按摩、自我催眠、音樂療法。

急性胸部綜合征 (ACS)： 無論鐮狀細(xì)胞病的表型如何，它都是一種緊急情況。如果不作為緊急情況進(jìn)行管理，它可能導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡。

1. 所有患者都必須住院——

2. 入院后，開始使用抗生素治療，包括覆蓋非典型細(xì)菌。

3. 向在室內(nèi)空氣中氧飽和度低于 95% 的人提供補(bǔ)充氧氣。

4. 對于缺氧患者，建議“早期”進(jìn)行簡單輸血。但建議盡早換血。

5. 必須密切監(jiān)測呼吸狀況惡化、氧氣需求增加、貧血惡化、支氣管痙攣（鼓勵哮喘患者使用β-腎上腺素能擴(kuò)張劑）。重癥監(jiān)護(hù)病房必須隨時待命，以接收呼吸狀況惡化的患者。

6. 密切監(jiān)測嚴(yán)重程度的預(yù)測因素——呼吸頻率增加、缺氧惡化、血紅蛋白或血小板計數(shù)減少、胸部 X 光片上多葉受累以及發(fā)展為神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

7. 必須始終鼓勵激勵性肺活量測定和水合作用（靜脈內(nèi)或口服）。 

8. ACS 是啟動疾病緩解治療（羥基脲等）或開始患者進(jìn)行慢性輸血計劃的有力指標(biāo)。

封存危機(jī)

1. 用于水合作用、疼痛控制和簡單/換血輸血的靜脈輸液是隔離危機(jī)管理的核心。

2. 永遠(yuǎn)不要有效糾正貧血——當(dāng)危機(jī)消退并且器官萎縮時，被隔離的血液重新進(jìn)入循環(huán)，導(dǎo)致血細(xì)胞比容和粘度增加，增加血栓和缺血事件的風(fēng)險。

3. 對于危及生命的脾隔離癥發(fā)作或反復(fù)性脾隔離癥患者，建議進(jìn)行脾切除術(shù)。它也提供給基線脾功能亢進(jìn)的人。

4. 指導(dǎo)患者和家長定期監(jiān)測肝臟和脾臟的大小。

急性中風(fēng)： 需要緊急神經(jīng)科會診和輸血醫(yī)學(xué)會診，以提供最佳護(hù)理并防止長期損害。

1. 簡單或緊急換血。

2. 啟動慢性換血或輸血計劃。 

3. 在無法使用輸血（鐵過載、同種抗體過多）或無法使用輸血的情況下，開始長期的疾病緩解治療。SWiTCH 試驗表明，慢性輸血是管理中風(fēng)患者的更好方法。

再生障礙性危機(jī)： 細(xì)小病毒感染會導(dǎo)致血紅蛋白短暫下降。體液免疫會在 7 到 10 天內(nèi)形成并持續(xù)終生。在急性期，患者極易發(fā)生 ACS 或中風(fēng)。開始交換/簡單輸血以使 Hb 達(dá)到安全水平 - 不一定達(dá)到正常/基線水平。

以發(fā)熱為表現(xiàn)的感染： 在評估發(fā)熱原因的同時及時給予口服經(jīng)驗性抗生素。對于表現(xiàn)不佳的患者，讓他們?nèi)朐翰⒔o予靜脈注射抗生素。

陰莖異常勃起：早期識別是管理的關(guān)鍵。延遲管理會導(dǎo)致陽痿。泌尿科醫(yī)生需要盡早參與此類患者的護(hù)理。 

1. 保守措施包括使用鎮(zhèn)痛劑、水合作用、鎮(zhèn)靜劑——通常會導(dǎo)致消腫和保留效力。大多數(shù)專家會呼吁提前進(jìn)行泌尿系統(tǒng)管理，而不是浪費(fèi)時間嘗試保守措施。

2. 泌尿科醫(yī)生可以使用 α-腎上腺素能藥物進(jìn)行陰莖抽吸或海綿體沖洗。

3. 輸血/換血沒有用——很少有作者報告使用輸血引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（ASPEN 綜合征）。因此最好避免輸血。

急性眼部并發(fā)癥： 所有眼部并發(fā)癥必須與眼科醫(yī)生和血液科醫(yī)生協(xié)商處理，以防止視力喪失。 

1. 積血 - 必須及時進(jìn)行前房穿刺術(shù)或手術(shù)干預(yù)以控制血栓。

2. 降低眼壓有助于防止 CRAO 和其他壓迫問題。 

3. 感染是通過及時使用抗生素來控制的。 

4. 皮質(zhì)類固醇用于緩解 OCS 患者的過度壓力。

慢性并發(fā)癥

缺血性壞死： 大約 40% 到 80% 的髖關(guān)節(jié) AVN 病例是雙側(cè)的；因此，應(yīng)同時研究兩個關(guān)節(jié)。應(yīng)盡早開始疼痛管理和物理治療。晚期病例可能需要髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。

腿部潰瘍：保守措施包括傷口護(hù)理、干濕敷料、疼痛控制。開放性腿部潰瘍患者應(yīng)避免使用羥基脲，因為它可能會阻止愈合。經(jīng)常評估愈合或缺乏感染的階段，必須進(jìn)行骨髓炎。局部和全身抗生素用于感染潰瘍。

肺動脈高壓：  TRV 較高的患者被轉(zhuǎn)診給肺科醫(yī)生進(jìn)行治療。小型研究表明使用西地那非會增加死亡率。

腎臟并發(fā)癥：將患有微量或微量白蛋白尿的鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者轉(zhuǎn)診給腎臟科醫(yī)生，以進(jìn)行詳細(xì)檢查和考慮血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE 抑制劑）。密切關(guān)注肌酐輕度升高（兒童>0.7 mg/dL，成人>1.0 mg/dL）的患者，并在肌酐惡化的最早跡象時轉(zhuǎn)診給腎病專家。

眼科并發(fā)癥：定期轉(zhuǎn)診鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者進(jìn)行眼科評估，尤其是當(dāng)他們抱怨視力變化緩慢時。直接和間接檢眼鏡、裂隙燈生物顯微鏡和熒光血管造影用于評估鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者。激光光凝療法用于治療增殖性鐮狀視網(wǎng)膜病變。在罕見的玻璃體出血或視網(wǎng)膜脫離事件中，可能需要進(jìn)行玻璃體切除術(shù)或視網(wǎng)膜修復(fù)。 

鐵過載

與血色素沉著癥不同，放血不是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的選擇。通過良好的輸血習(xí)慣預(yù)防鐵超負(fù)荷是處理鐵超負(fù)荷的最佳方法。SCA 患者無需遵循血紅蛋白接近 7gm/dL 的規(guī)則。濃縮紅細(xì)胞輸注應(yīng)僅限于對癥狀的處理。選擇換血而不是簡單輸血也有助于減少/預(yù)防鐵過載。

開始鐵螯合療法的適應(yīng)癥

1. 肝鐵濃度 (LIC) 大于 3 mg 鐵 (Fe)/gm 干重

2. 心臟 T2* < 20 毫秒

3. 相隔 15 天，2 次不同時間的血清鐵蛋白大于 1000

4. 應(yīng)考慮進(jìn)行鐵超負(fù)荷治療的人群

   • 年齡大于 2 歲

   • 預(yù)期生存期超過 1 年

   • 1 年內(nèi)輸注濃縮紅細(xì)胞的次數(shù)——兒科患者 > 10 次或成人 > 20 次。 

治療目標(biāo)

• 血清鐵蛋白 < 1000 mcg/L,

• LIC <7mg Fe/gm 干重

• 心臟 T2* > 20 毫秒

患者何時需要調(diào)整治療？

• 如果 LIC > 15 mg Fe/gm 干重，則需要加強(qiáng)處理，當(dāng) LIC < 3 mg Fe/gm 干重時，需要降級治療。

• 如果血清鐵蛋白 > 2500 IU/L 需要加強(qiáng)治療，血清鐵蛋白 < 300 IU/L 需要降級治療

• 當(dāng)心臟 MRI 顯示 T2* < 15 毫秒或出現(xiàn)心臟癥狀（如心力衰竭、心律失常）時，需要加強(qiáng)治療

鐵螯合劑

1. Deferasirox（Exjade- 片劑， Jadenu- 粉末）

   • Exjade-初始劑量：10mg/kg/天。最大劑量：20mg/kg/天

   • Jadenu-初始劑量：7mg/kg/天。最大劑量：14mg/kg/天

   • 不干擾羥基脲的藥效學(xué)，因此可以同時使用。

   • 不良反應(yīng) - 胃腸道不耐受、血清肌酐劑量依賴性升高、肝功能障礙。

2. 去鐵胺（Desferal）-

   • 通過便攜式輸液泵每天皮下輸液 8 至 24 小時；1 至 2 克/天 

   • 也可以作為每日靜脈輸液給藥。40 至 50 毫克/公斤/天（最大劑量 60 毫克/公斤/天）超過 8 至 12 小時（最大速率 15 毫克/公斤/小時） 

   • 兒童可以接受 IM 路線，但成人不喜歡。0.5-1mg/天

   • 不良反應(yīng)——注射部位反應(yīng)、心血管休克（如果給藥過快）、血液惡液質(zhì)、生長遲緩。  

3. Deferiprone（僅批準(zhǔn)用于地中海貧血）- 口服藥物- 美國食品藥品監(jiān)督管理局未批準(zhǔn)用于 SCA。

   • 不良反應(yīng) - 粒細(xì)胞缺乏癥。肝毒性、胃腸道癥狀和關(guān)節(jié)痛。

輸血： 輸血是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)管理的一個組成部分。輸血的目的是提高血液的攜氧能力，降低 HbS 成分。進(jìn)行輸血（簡單或換血）以將 HbS 水平保持在 30% 以下（STOP 1 和 2 試驗）。 在接受定期換血的患者中（有中風(fēng)史、不耐受或有羥基脲禁忌癥），更實(shí)際的 HbS 目標(biāo)是 25%，以防止患者未接受換血 4 周后 HbS 升高超過 30%輸血。 

SCA 中使用哪些類型的輸血？

1. 簡單輸血：匹配濃縮紅細(xì)胞 (PRBC) 輸血

2. 換血：輸注 PRBC，同時從患者身上抽血。

誰應(yīng)該接受輸血？

1. 孕婦——如果 Hb 低于 7 gm/dL，她們的母胎發(fā)病率就會很高。

   • Hb < 7gm/dL 或從基線下降 >2 gm/dL - 考慮簡單輸血或換血。 

   • 雙胎妊娠 - 考慮預(yù)防性換血

2. 中等風(fēng)險手術(shù)（膽囊切除術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)）的術(shù)前輸血 - 輸血以維持 Hb 高于 10gm/dL

   • Hb 低于 9 gm/dL - 簡單輸血

   • Hb 超過 9gm/dL- 部分換血

應(yīng)該遵循什么樣的輸血習(xí)慣？

1. 換血

   1. 即使開始補(bǔ)充氧氣，嚴(yán)重的 ACS-氧飽和度也低于 90%。 

   2. 多器官衰竭

   3. 急性缺血性中風(fēng)

2. 簡單輸血

   1. 脾隔離-永遠(yuǎn)不要有效糾正貧血。

   2. 急性貧血

慢性輸血的并發(fā)癥

• 同種異體免疫 - 增加輸血反應(yīng)的風(fēng)險 - 特別是延遲溶血性輸血反應(yīng)。 

• 鐵過載

• 乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病毒等血液傳播疾病的傳播 - 由于對獻(xiàn)血者和血液制品進(jìn)行密集篩查，風(fēng)險極低。

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥與其他具有相似癥狀疾病的區(qū)別性診斷

一般來說，影響血紅蛋白的珠蛋白基因突變很常見，影響了全世界 7% 的人口。 存在超過 1000 種血紅蛋白變體。然而，只有少數(shù)變異在臨床上是顯著的。 

SCA 或 HbSS 疾病的常見變體

1. 血紅蛋白 S-beta-0 地中海貧血（臨床表現(xiàn)與 HbSS 疾病有效一樣）。

2. 血紅蛋白 SC（SCD 的一種較溫和的變體） - 可以具有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的表型表現(xiàn)。

3. 血紅蛋白 S-β+ 地中海貧血（SCD 的較輕變體）

如果與 HbS 一起遺傳，其他幾種血紅蛋白變體可以模仿 SCA。

1. 牙買加血紅蛋白（beta-68 [E12] Leu -> Phe）

2. 血紅蛋白 Quebec-Chori (beta-87 [F3] Thr > Ile)

3. 血紅蛋白 D-Punjab（β-珠蛋白，密碼子 121，谷氨酰胺轉(zhuǎn)谷氨酸）

4. 血紅蛋白O-阿拉伯

5. 血紅蛋白E

其他可能出現(xiàn)溶血的情況，通過病史、檢查、血紅蛋白電泳和外周涂片研究可以排除 SCA

1. 抗體介導(dǎo)的自身免疫性溶血性貧血（溫抗體和冷抗體）

2. 其他血紅蛋白病——α或β地中海貧血

3. 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

4. 紅細(xì)胞膜缺陷（遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥）

5. 酶缺陷（丙酮酸激酶缺乏、葡萄糖-6-磷酸缺乏）

6. 藥物性溶血

7. 輸血相關(guān)溶血（急性或延遲溶血反應(yīng)）

8. 微血管病性溶血性貧血（非典型或典型溶血性尿毒癥綜合征、血栓性血小板減少性紫癜）

9. 傳染性原因（瘧疾、巴貝蟲病、立克次體、梭狀芽胞桿菌、巴爾通體）

10. 血管炎引起溶血。

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)

鐮狀細(xì)胞性貧血疾病緩解治療的目標(biāo)是減少血管阻塞危象 (VOC)、疼痛危象和預(yù)防器官損傷的頻率。這些藥物通常在急性危機(jī)“期間”不起作用。羥基脲或羥基脲是 FDA 批準(zhǔn)用于鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的第一種藥物。然而，美國 FDA 僅在 2017 年才批準(zhǔn)羥基脲用于 2 歲及以上兒童患者（基于 ESCORT HU 試驗）。   

改善疾病的藥物/療法

SCA 患者疾病緩解治療的目標(biāo)是改變鐮狀紅細(xì)胞的動力學(xué)。羥基脲通過增加胎兒血紅蛋白 (HbF) 的濃度來做到這一點(diǎn)。

羥基脲： 這是一種核糖核苷酸還原酶抑制劑，可增加 SCD 患者的 HbF 濃度。它不僅增加了 HbF 的細(xì)胞內(nèi)濃度，而且增加了含有 HbF 的紅細(xì)胞數(shù)量。除此之外，羥基脲還減少循環(huán)網(wǎng)織紅細(xì)胞和白細(xì)胞的數(shù)量，增加紅細(xì)胞的體積（在接受羥基脲的患者中發(fā)現(xiàn)高 MCV），降低紅細(xì)胞的變形能力，改善通過毛細(xì)血管的血液流動，并改變紅細(xì)胞的流動性。粘附分子的表達(dá)，從而防止血管閉塞性危象。羥基脲的初步試驗（鐮狀細(xì)胞性貧血 (MSH) 中羥基脲的 III 期多中心研究）表明，與安慰劑相比，它在降低疼痛危機(jī)的發(fā)生率和護(hù)理成本方面具有明顯的益處。長期的 MSH 研究也顯示了死亡率的益處。

1. 誰應(yīng)該接受羥基脲？

   • 在 12 個月內(nèi)出現(xiàn)三個或更多與鐮狀細(xì)胞相關(guān)的中度至重度疼痛危機(jī)，用羥基脲治療。

   • 患有鐮狀細(xì)胞相關(guān)疼痛的人，這些疼痛會干擾日常生活活動和生活質(zhì)量。

   • 嚴(yán)重和/或反復(fù)性 ACS 病史。

   • 影響日?；顒踊蛏钯|(zhì)量的嚴(yán)重癥狀性慢性貧血。

   • 9 個月及以上的嬰兒、兒童和患有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的青少年，無論臨床嚴(yán)重程度如何，都提供羥基脲以減少鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)相關(guān)并發(fā)癥（例如，疼痛、趾炎、ACS、貧血）。

   • 對于服用促紅細(xì)胞生成素的慢性腎病患者，可以添加羥基脲來改善貧血。

   • 不要給選擇母乳喂養(yǎng)嬰兒的孕婦和哺乳期母親服用羥基脲。

2. 羥基脲的臨床應(yīng)用：

   • 成人劑量：從 15 mg/kg/天開始。四舍五入到最接近的 500 毫克。對于 CKD 患者，起始劑量為 5 至 10 mg/kg/天。 

   • 嬰兒和兒童劑量：從 20 mg/kg/天開始

   • 每 8 周以 5mg/kg 至最大 35mg/kg/天的量進(jìn)行增量。

     • 目標(biāo)先進(jìn)中性粒細(xì)胞計數(shù) (ANC) 高于 2000/微升，血小板計數(shù)高于 80,000/微升。在年輕患者中，如果基線計數(shù)較低，則允許 ANC 為 1250/微升。

     • 增加羥基脲劑量時，每 4 周監(jiān)測一次血細(xì)胞計數(shù)。

   • 臨床反應(yīng)需要 3 到 6 個月。因此，在考慮替代療法之前，應(yīng)進(jìn)行 6 個月的每日持續(xù)使用羥基脲的最小試驗。 

   • 每天堅持是必須的。必須向患者強(qiáng)調(diào)。

   • 如果看到積極的反應(yīng)，那么羥基脲必須無限期地繼續(xù)使用。 

3. 不良事件：

   • 骨髓毒性是羥基脲最常見和最得到證實(shí)的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)中報道的其他副作用，尤其是致癌和白血病，從未在大型研究中得到證實(shí)。 

   • 避免在腿部潰瘍患者中使用羥基脲。

Voxelotor：  Voxelotor 通過抑制 HbS 的聚合作用并增加對氧的親和力。它每天口服 1500 毫克，被批準(zhǔn)用于 12 歲及以上患者的鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)治療。Voxelotor 可以在有或沒有羥基脲的情況下給予。USFDA 于 2019 年根據(jù) 3 期 HOPE 試驗（血紅蛋白氧親和力調(diào)節(jié)以抑制 HbS 聚合）的結(jié)果批準(zhǔn)了它，該試驗評估了 voxelotor（1500 毫克與 900 毫克與安慰劑的 1:1:1 設(shè)計）。

最常見的不良反應(yīng)是頭痛、腹瀉、腹痛、惡心、疲勞、皮疹和發(fā)熱。Voxelotor 會干擾高效液相色譜 (HPLC)。因此，當(dāng)患者使用 voxelotor 時，血紅蛋白定量并不正確。當(dāng)患者停止治療時應(yīng)進(jìn)行 HPLC。此外，使用 voxelotor 可能會增加 Hb，但沒有證據(jù)表明在接受此治療以預(yù)防中風(fēng)的患者中停止換血。

Crizanlizumab： 一種人源化免疫球蛋白 G2-Kappa 單克隆抗體抑制 P-選擇素，從而阻斷其與 P-選擇糖蛋白-1 的相互作用。這導(dǎo)致活化的內(nèi)皮、血小板、白細(xì)胞和鐮狀紅細(xì)胞之間的相互作用減少，從而導(dǎo)致 VOC 減少。  II 期 SUSTAIN 試驗證明了 Crizanlizumab 的臨床益處，通過證明減少疼痛危機(jī)、VOC、急診室就診和增加第一次危機(jī)的中位時間。盡管從數(shù)字上看，干預(yù)組的住院率較低，但與安慰劑組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

它被批準(zhǔn)用于治療 16 歲及以上患者的 SCA。它在第 0 周、第 2 周以 5mg/kg 靜脈輸注給藥超過 30 分鐘，然后每 4 周給藥一次。最常見的不良反應(yīng)是惡心、關(guān)節(jié)痛、背痛和發(fā)熱?？赡馨l(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。Crizanlizumab 會干擾血小板計數(shù)；在給藥前立即送血或在檸檬酸鹽管中送血。 

L-谷氨酰胺： 谷氨酰胺是體內(nèi)最豐富的氨基酸。它在正常情況下不是必需氨基酸，但在鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者中，高溶血率會增加對谷氨酰胺的需求。L-谷氨酰胺可用于醫(yī)療配方。L-谷氨酰胺的確切作用機(jī)制仍然是軼事。它被認(rèn)為是通過清除活性氧和作為一氧化二氮、NAD 和 NADH 再生的底物起作用。 在 III 期試驗取得積極結(jié)果后，美國食品和藥物管理局于 2017 年批準(zhǔn)了 L-谷氨酰胺。作者證明了在統(tǒng)計學(xué)上更少的疼痛危機(jī)、更少的住院、更少的住院天數(shù)、延長的第一次和第二次疼痛危機(jī)的時間，以及減少的 ACS 數(shù)量。 不良事件包括便秘、惡心、頭痛、腹痛、咳嗽、四肢痛、背痛和胸痛。還有一個問題是 L-谷氨酰胺可能會增加死亡率和多器官衰竭的發(fā)生率。然而，這些都是探索性的。 

造血干細(xì)胞移植

異基因造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的潛在治好選擇，見效率接近 90%。生活質(zhì)量的提高和長期并發(fā)癥管理成本的降低勝過異基因 HSC 的成本。學(xué)齡前年齡被認(rèn)為是進(jìn)行 HSCT 的最佳時間，老年患者的死亡率增加?？梢允褂们逅杌蚍乔逅璺桨?；但是，不建議成人使用清髓治療方案。匹配的同胞供體是進(jìn)行異基因 HSCT 的先進(jìn)。由于缺乏匹配的同胞供體，其他方法，如匹配的無關(guān)供體、臍帶血移植和單倍體移植也正在探索中。 

進(jìn)行異基因 HSCT 的潛在障礙

1. 重復(fù)輸血（換血或輸血）引起的同種異體免疫

2. SCA 導(dǎo)致的器官功能障礙（可能是年輕患者表現(xiàn)更好的原因）

3. 缺乏匹配的兄弟姐妹捐贈者/保險。

進(jìn)行異基因 HSCT 的適應(yīng)癥

1. 中風(fēng)（進(jìn)行異基因 HSCT 的最常見和最強(qiáng)的適應(yīng)癥。

2. 經(jīng)顱多普勒異常

3. 急性胸綜合征

4. 藥物治療或慢性輸血無法控制反復(fù)性 VOC

異基因 HSCT 的并發(fā)癥：

1. 移植相關(guān)死亡率接近 7% 至 10%，與 SCD 相關(guān)死亡率相當(dāng)。

2. 與非清髓治療方案（11% 至 50%）相比，清髓治療方案（7% 至 11%）的移植物排斥或移植失敗更少

3. 移植物抗宿主病和相關(guān)發(fā)病率。

4. 移植相關(guān)并發(fā)癥，如肺損傷、內(nèi)分泌和代謝不良事件。 

最近新藥的批準(zhǔn)和基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)擴(kuò)大了鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的選擇。此外，將 HSCT 的益處擴(kuò)展到低收入國家仍然是一項重大挑戰(zhàn)。 

未來展望：

基因編輯正在流行，研究人員試圖增加鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的 HbF 水平。這項技術(shù)正在與 HSCT 一起開發(fā)。許多基因編輯方法目前正在臨床試驗中。 

1. 使用慢病毒添加病毒基因：該技術(shù)旨在添加修飾的 β 或 γ-珠蛋白基因以減少 HbS 成分并增加 HbA（β-珠蛋白基因）或 HbF（γ-珠蛋白基因）。

2. CRISPR（成簇的規(guī)則間隔短回文重復(fù)序列）：靶向 BCL11A 的表達(dá)，BCL11A 通常會下調(diào) γ-珠蛋白的表達(dá)。通過在 2 號染色體上的 BCL11A 紅細(xì)胞譜系特異性增強(qiáng)子中引入插入和缺失，BCL11A 被下調(diào)，導(dǎo)致 γ-珠蛋白基因的表達(dá)增加，從而增加 HbF。

成本因素：

voxelotor 的年成本約為 125,000 美元。每瓶 crizanlizumab 的成本約為 2400 美元，對于大多數(shù)患者而言，每年的成本為 84,852 美元和 113,136 美元。L-谷氨酰胺制劑的每月費(fèi)用為成人 3000 美元，兒童年齡組高達(dá) 1000 美元。HSCT 的清髓治療方案在 100 天的護(hù)理/入院時可能導(dǎo)致大約 280,000 美元的費(fèi)用。 除此之外，提供此類護(hù)理所需的高級專業(yè)知識和專用基礎(chǔ)設(shè)施的成本也相當(dāng)高?？紤]到新療法的成本如此之高，將它們帶到撒哈拉以南非洲等低收入地區(qū)是一項挑戰(zhàn)，那里約有 600 萬人患有鐮狀細(xì)胞性貧血。 

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥的治療效果

SCA 患者的大多數(shù)生存數(shù)據(jù)并未考慮新藥物的出現(xiàn)。鐮狀細(xì)胞病合作研究 (CSSCD)（1978-88 年間）報告稱，女性和男性的中位死亡年齡分別為 42 歲和 48 歲。該研究還表明，急性胸部綜合征、腎功能衰竭、癲癇發(fā)作、白細(xì)胞計數(shù)高和 HbF 水平低與鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的早期死亡風(fēng)險增加有關(guān)。 最近的研究表明，超聲心動圖顯示三尖瓣反流射流速度升高、QTc 間期延長、肺動脈高壓、N 末端腦利鈉肽前體升高、哮喘和/或喘息史、需要透析的終末期腎病史，以及溶血的嚴(yán)重程度是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者早死的獨(dú)立危險因素。

結(jié)合來自歐洲和北美的九項研究（評估 3257 名患者）的最新數(shù)據(jù)將以下列為死亡率的預(yù)測因素：

• 年齡（每增加 10 年）

• 三尖瓣反流射流速度 2.5 m/s 或更高

• 網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)

• Log(N-末端-前腦利鈉肽)

• 胎兒血紅蛋白

隨著 2019 年新藥（voxelotor 和 crizanlizumab）的批準(zhǔn)，造血干細(xì)胞移植使用的增加，以及基因治療等新技術(shù)的探索，生存率必將隨著生活質(zhì)量的提高而提高。 

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥并發(fā)癥

SCA 可導(dǎo)致急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥

急性并發(fā)癥：大多數(shù)急性并發(fā)癥可能與 HbS 聚合和溶血導(dǎo)致的中小型血管（有時是大型血管）閉塞有關(guān)。 

1. 急性胸綜合征

2. 隔離危機(jī)：脾或肝隔離

3. 脂肪栓塞

4. 骨梗死/壞死

5. 凝血病：增加動脈和靜脈血栓的風(fēng)險——中風(fēng)、心肌梗塞、靜脈血栓形成

6. 眼科：玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜動脈/靜脈阻塞

7. 再生障礙危機(jī)：與細(xì)小病毒感染有關(guān)。

8. 乳頭壞死

慢性并發(fā)癥

1. 生長發(fā)育遲緩和生長遲緩

2. 心臟：心臟肥大、心肌病、左心室肥大、心律失常、充血性心力衰竭

3. 肺：肺水腫、鐮狀細(xì)胞肺病、肺動脈高壓

4. 肝膽：肝腫大、肝內(nèi)膽汁淤積、膽石癥、病毒性肝炎

5. 脾臟并發(fā)癥：脾腫大、脾功能減退、無脾

6. 腎臟：急慢性腎功能衰竭、腎盂腎炎、腎髓樣癌

7. 肌肉骨骼：退行性改變、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨壞死、骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松癥

8. 神經(jīng)系統(tǒng)：動脈瘤、智力低下

9. 眼科：增殖性鐮狀視網(wǎng)膜病變、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離 非增殖性視網(wǎng)膜改變

10. 內(nèi)分泌：原發(fā)性性腺功能減退、垂體功能減退、下丘腦功能不全

11. 反復(fù)輸血和慢性溶血導(dǎo)致的鐵過載

鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥的預(yù)防

SCA 是一種使人衰弱的疾病，會影響患者的身體并產(chǎn)生重大的情緒和精神后果。被診斷患有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的恥辱已得到充分證明。由于需要大量的阿片類藥物來控制疼痛，大多數(shù)鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者被錯誤地標(biāo)記為尋求藥物者和阿片類藥物濫用者。除此之外，與不同提供者的頻繁互動（在急診室、住院等）可能導(dǎo)致護(hù)理不一致。在這種情況下，患者需要成為自己的倡導(dǎo)者。以下幾點(diǎn)可以作為患者教育的指南。

1. 在門診表現(xiàn)出一致性并出現(xiàn)在您的約會中。定期拜訪您的供應(yīng)商有助于在系統(tǒng)內(nèi)建立信任。

2. 以開放的心態(tài)與您的提供者討論您對止痛藥的疼痛要求 - 他們可能在開止痛藥時出現(xiàn)限制，尤其是阿片類藥物。盡管如此，他們?nèi)栽噲D通過保護(hù)您免受過量服用來幫助您。 

3. 嘗試使用同一個急診室，或者至少是同一個醫(yī)院系統(tǒng)內(nèi)的急診室。它很有用，有助于加深與在該 ER 中工作的人員的熟悉程度。它還允許您輕松訪問您的提供者針對這種情況制定的個性化護(hù)理計劃。 

4. 堅持疾病緩解療法將有助于減少疼痛危機(jī)事件并防止長期器官損傷。 

5. 始終接受其他控制疼痛的方法——包括音樂療法、自我催眠、深度肌肉放松。 

6. 患者可以采取保護(hù)措施——保持溫暖，避免暴露于極端溫度、充足的水分和在家進(jìn)行呼吸鍛煉。 

如何進(jìn)一步提高鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥的診斷治療效果

SCA 是一種影響全身的全身性疾病。這種疾病不僅表現(xiàn)為身體癥狀（疼痛危機(jī)、器官損傷等），而且還具有許多心理社會影響。大多數(shù)鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者屬于非裔美國人社區(qū)，少數(shù)屬于西班牙裔和其他社區(qū)，這使得他們?nèi)菀桩a(chǎn)生某些偏見。此外，對治療慢性疼痛的阿片類藥物的高需求使情況更具挑戰(zhàn)性。 在照顧患有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的患者時，所有提供者都需要擱置其固有的偏見，作為一個跨專業(yè)團(tuán)隊協(xié)同工作。幾乎所有專科都需要參與管理鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者。但是，專門照顧鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的血液學(xué)團(tuán)隊必須是這些患者的主治醫(yī)師。眼科、骨科、精神病學(xué)、胃腸病學(xué)和心血管醫(yī)學(xué)等專業(yè)與鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者密切相關(guān)。然而，這并沒有降低其他專業(yè)的重要性。藥學(xué)和護(hù)理學(xué)也起著至關(guān)重要的作用。隨著新藥和輸液以及影響肝腎功能的鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的出現(xiàn)，需要藥劑師和護(hù)理專業(yè)知識來確保向患者提供安全的劑量和藥物輸送。 

這里提供的數(shù)據(jù)主要來自大型和小型隨機(jī)臨床試驗。[1 級和 2 級] 這里介紹的護(hù)理的幾個方面來自隊列和病例對照研究。[3級]

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