【佳學(xué)基因檢測】臨床醫(yī)生的心血管藥物基因檢測基礎(chǔ)

藥物基因檢測導(dǎo)讀

藥物基因檢測可通過減少藥物不良反應(yīng)和增強(qiáng)治療多種心血管疾病的常用藥物的治療效果來改善臨床結(jié)果。心血管藥物基因檢測臨床實(shí)施的主要障礙之一是當(dāng)前臨床醫(yī)生和學(xué)生對(duì)該領(lǐng)域的教育有限。藥物遺傳學(xué)文獻(xiàn)的豐富凸顯了它的前景，但學(xué)習(xí)如此豐富的信息也可能具有挑戰(zhàn)性。此外，當(dāng)前對(duì)心血管藥物基因檢測的臨床建議可能令人困惑，因?yàn)樗鼈冞^時(shí)、不完整或不一致。臨床醫(yī)生對(duì)心血管藥物基因檢測的前景和可行性存在大量誤解，也阻礙了臨床實(shí)施。因此，本教程的主要目標(biāo)是提供有關(guān)在臨床實(shí)踐中使用心血管藥物基因檢測的入門教育。目標(biāo)受眾是任何臨床醫(yī)生（或?qū)W生），其患者使用或有心血管藥物指征。本教程分為以下 6 個(gè)步驟：(1) 了解藥物遺傳學(xué)的基本概念； (2) 獲得心血管藥物基因檢測的基礎(chǔ)知識(shí)；(3) 了解發(fā)布心血管藥物基因檢測指南和建議的不同組織；(4) 了解當(dāng)前臨床上應(yīng)關(guān)注的心血管藥物/藥物類別及其支持證據(jù)；(5) 討論心血管藥物基因檢測的病例示例；(6) 了解心血管藥物基因檢測的新興領(lǐng)域。最終，臨床醫(yī)生對(duì)心血管藥物基因檢測的教育水平提高將使他們更好地了解其在改善發(fā)病率和死亡率主要原因的結(jié)果方面的潛力。

藥物基因組學(xué)是藥理學(xué)中一個(gè)相對(duì)較新的領(lǐng)域，它可以通過減少藥物不良反應(yīng)和增強(qiáng)藥物療效來顯著改善臨床結(jié)果，這些藥物常用于治療多種心血管疾病。不幸的是，目前大多數(shù)臨床醫(yī)生幾乎沒有接受過心血管藥物基因組學(xué)方面的教育。例如，只有 29% 的醫(yī)生在醫(yī)學(xué)院或研究生階段接受過藥物基因組學(xué)培訓(xùn)，只有 10% 的醫(yī)生認(rèn)為自己對(duì)藥物基因組學(xué)檢測有足夠的了解。此外，目前的衛(wèi)生專業(yè)學(xué)校課程幾乎沒有關(guān)于心血管藥物基因組學(xué)的教育。例如， 77% 的藥學(xué)院認(rèn)為藥劑師不具備適當(dāng)?shù)乃幬锘蚪M學(xué)知識(shí)，但只有 31% 的藥學(xué)院表示他們的項(xiàng)目計(jì)劃在課程中擴(kuò)展藥物基因組學(xué)。即使是少量的心血管藥物基因組學(xué)教育也被證明可以顯著改善臨床醫(yī)生對(duì)藥物基因組學(xué)的態(tài)度。例如，一次 1 小時(shí)的巡診研討會(huì)顯著改善了醫(yī)生對(duì)心血管藥物基因檢測的態(tài)度。因此，本教程的主要目標(biāo)是提供在臨床實(shí)踐中使用心血管藥物基因檢測的入門教育。目標(biāo)受眾是目前的臨床醫(yī)生（或?qū)W生），其患者使用或有心血管藥物指征，例如醫(yī)生（全科醫(yī)生和專科醫(yī)生）、藥劑師和護(hù)士。本教程分為以下 6 個(gè)步驟：（1）了解藥物遺傳學(xué)的基本概念；（2）獲得心血管藥物基因檢測的基礎(chǔ)知識(shí)；（3）了解發(fā)布心血管藥物基因檢測指南和建議的不同組織；（4）了解當(dāng)前臨床上重點(diǎn)關(guān)注的心血管藥物和支持證據(jù)；（5）討論心血管藥物基因檢測的病例；（6）了解心血管藥物基因檢測的新興領(lǐng)域。本教程由藥物基因組學(xué)全球研究網(wǎng)絡(luò) (PGRN； https://pgrn.org/ )的成員開發(fā)，該網(wǎng)絡(luò)自 2000 年成立以來一直是藥物基因組學(xué)研究和教育領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者，當(dāng)時(shí)它是由美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 資助的藥物基因組學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)。臨床醫(yī)生可以通過美國國家人類基因組研究所 ( https://www.genome.gov/For-Health-Professionals/Provider-Genomics-Education-Resources ) 和藥物基因組學(xué)教育計(jì)劃 (PharmGenEd； http://pharmacoge/nomics.ucsd.edu/)在線獲取有關(guān)基因組和藥物基因組學(xué)教育的其他資源)。以下主題超出了本教程的討論范圍，讀者可以參考其他資料：藥物遺傳學(xué)的成本效益；藥物遺傳學(xué)的臨床實(shí)施過程（https://www.pharm/gkb.org/page/pgxImplementationResources）；是否需要進(jìn)行藥物遺傳學(xué)測試（而不是在藥物遺傳學(xué)信息已經(jīng)可用時(shí)可以采取哪些臨床措施）；以及與藥物遺傳學(xué)相關(guān)的臨床基礎(chǔ)設(shè)施/信息技術(shù)問題。

步驟 1：了解藥物基因組學(xué)的基本概念

特定藥物的安全性和有效性在人與人之間可能有很大差異。已知會(huì)影響患者對(duì)藥物反應(yīng)的幾個(gè)因素包括年齡、體重、性別、合并癥、腎功能和肝功能、飲食以及藥物間相互作用。另一個(gè)最近才認(rèn)識(shí)到的因素是遺傳學(xué)。藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)這兩個(gè)術(shù)語是指專注于遺傳因素如何影響藥物反應(yīng)的研究和臨床實(shí)踐領(lǐng)域。藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)這兩個(gè)術(shù)語通常互換使用，但藥物遺傳學(xué)通常指個(gè)體或基因組中的少數(shù)基因，而藥物基因組學(xué)通常指整個(gè)基因組。可通過遺傳學(xué)解釋的藥物反應(yīng)總量（也稱為遺傳性）非常廣泛，取決于具體藥物和評(píng)估的藥物反應(yīng)表型。例如，根據(jù)一項(xiàng)對(duì)同卵雙胞胎和異卵雙胞胎的研究，美托洛爾的 91% 遺傳性和托拉塞米的 86% 藥代動(dòng)力學(xué)遺傳性可以用遺傳因素來解釋。一項(xiàng)包括部分一級(jí)親屬的他汀類藥物使用者的大型研究估計(jì)，他汀類藥物低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 反應(yīng)的遺傳性為 12%。因此，患者的遺傳因素在他們對(duì)藥物的反應(yīng)中起著重要作用，有時(shí)甚至是主要作用，臨床醫(yī)生應(yīng)該至少對(duì)藥物遺傳學(xué)有基本的了解。

患者可以遺傳基因變異，導(dǎo)致對(duì)藥物反應(yīng)很重要的蛋白質(zhì)產(chǎn)物（例如藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和藥物受體）的功能或表達(dá)發(fā)生變化。這些基因有時(shí)被稱為藥物基因。臨床醫(yī)生應(yīng)該熟悉的其他基本藥物遺傳學(xué)命名法如表 1所示?；蜃儺惪赡軐?dǎo)致蛋白質(zhì)的功能/表達(dá)正常（即群體平均值）、增加、減少或完全喪失。本教程后面將更詳細(xì)地介紹臨床藥物遺傳學(xué)對(duì)心血管藥物影響的具體示例。但是，一般來說，當(dāng)患者的基因變異導(dǎo)致藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能下降時(shí)，這些患者可能會(huì)全身暴露于更高的藥物濃度（在等效劑量下）。當(dāng)患者的基因變異導(dǎo)致藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能增加時(shí)，這些患者可能會(huì)全身暴露于較低的藥物濃度（在等效劑量下）。這些全身濃度差異的臨床效應(yīng)（即毒性增加或療效降低）取決于藥物是通過代謝激活還是失活。一些藥物，如氯吡格雷，是前體藥物，因?yàn)樗鼈兪峭ㄟ^體內(nèi)代謝激活的。因此，基因變異將具有與通過代謝失活的典型藥物相反的臨床效果。當(dāng)患者在藥物的靶標(biāo)或受體中存在基因變異時(shí)，這可能會(huì)改變受體對(duì)藥物的敏感性，從而影響藥物的療效。藥物遺傳學(xué)變異在普通人群中相當(dāng)常見。超過 90% 的患者攜帶至少一種需要檢測并改變藥物應(yīng)用的藥物遺傳學(xué)變異，該變異被定義為對(duì)毒性風(fēng)險(xiǎn)和/或治療失敗具有臨床顯著影響的變異。

表 1.藥物遺傳學(xué)基本命名法

ADR，藥物不良反應(yīng)；AUC，濃度-時(shí)間曲線下面積；C max，最大濃度；DNA，脫氧核糖核酸。 

遺傳模式存在一些重要差異，例如線粒體基因組和 X 失活。還有印記位點(diǎn)/親本來源效應(yīng)，以及更復(fù)雜的變異，例如拷貝數(shù)變異。讀者可參閱美國國家人類基因組研究所網(wǎng)站了解更多信息：https://www.genome.gov/about-genomics。

“藥物基因組學(xué)”這一術(shù)語是在 20 世紀(jì) 50 年代末引入的。1958 年的一項(xiàng)研究表明，歐洲和東亞患者血液中抗生素異煙肼的濃度存在顯著差異。這歸因于藥物代謝中的遺傳變異（N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 2 基因的變異）。“藥物基因組學(xué)”這一術(shù)語是最近才創(chuàng)造出來的。19到20世紀(jì) 90 年代初，經(jīng)過數(shù)十年的分析方法改進(jìn)和對(duì)人類基因組理解的進(jìn)步，臨床藥物基因組學(xué)檢測的常規(guī)使用開始得到支持。在過去十年中，藥物基因組學(xué)的臨床實(shí)施取得了顯著進(jìn)展，這可能在很大程度上要?dú)w功于臨床實(shí)踐指南的發(fā)展，該指南提供了基于證據(jù)的藥物基因組學(xué)檢測結(jié)果解釋和選擇基因藥物對(duì)的建議。

如今，藥物遺傳學(xué)證據(jù)已涉及幾乎所有治療領(lǐng)域（例如腫瘤學(xué)、心臟病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、胃腸病學(xué)和傳染?。?。盡管一些學(xué)術(shù)醫(yī)療中心已率先開展臨床實(shí)施工作，但其他衛(wèi)生系統(tǒng)正在逐步采用這一做法。最初的藥物遺傳學(xué)臨床實(shí)施計(jì)劃使用了反應(yīng)性藥物遺傳學(xué)檢測，但在過去十年中，由于人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到后一種策略的優(yōu)勢和可行性，趨勢已開始主要轉(zhuǎn)向預(yù)防性藥物遺傳學(xué)檢測。反應(yīng)性藥物遺傳學(xué)檢測是指在決定開具藥物后或?yàn)榻忉屢馔獾乃幬锓磻?yīng)而進(jìn)行的基因分型。這些測試通常集中于該藥物特有的單個(gè)基因。相反，預(yù)防性藥物遺傳學(xué)檢測發(fā)生在任何處方?jīng)Q定之前。在這種情況下，患者會(huì)同時(shí)進(jìn)行一組多種藥物基因組的基因分型，這樣電子健康記錄中就可以隨時(shí)獲得廣泛的藥物基因組學(xué)結(jié)果，以指導(dǎo)未來的處方。事實(shí)上，作為普適藥物基因組學(xué)聯(lián)盟 (U-PGx) 計(jì)劃的一部分，歐洲七個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)在臨床上實(shí)施了預(yù)防性藥物基因組學(xué)檢測，這證明了廣泛臨床實(shí)施藥物基因組學(xué)的可行性。U -PGx 還從最高強(qiáng)度的證據(jù)中證明了廣泛臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施的臨床效用；在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 中，使用一組 12 種藥物基因組進(jìn)行預(yù)防性基因分型顯著減少了 30% 的藥物不良事件。

在醫(yī)療保健系統(tǒng)之外，直接面向消費(fèi)者 (DTC) 的基因檢測公司，例如佳學(xué)基因，在過去 20 年里擴(kuò)大了業(yè)務(wù)并大幅改變了實(shí)踐。最初，DTC 基因檢測公司的道德實(shí)踐存在爭議，導(dǎo)致美國食品藥品管理局 (FDA) 要求這些公司停止?fàn)I銷和銷售其產(chǎn)品，直至獲得 FDA 授權(quán)。隨著FDA自 2010 年代以來持續(xù)參與監(jiān)管，新一代 DTC 基因檢測應(yīng)運(yùn)而生，其驗(yàn)證要求更高，臨床（例如藥物遺傳學(xué)實(shí)施）和非臨床（例如確定耳垢表型）用途之間的分離更大。佳學(xué)基因檢測的基因測試已通過臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案 (CLIA) 認(rèn)證，因此可用于輔助臨床決策。越來越多的患者向臨床醫(yī)生尋求確認(rèn)性藥物遺傳學(xué)檢測、解釋結(jié)果并推薦后續(xù)行動(dòng)。已采取保護(hù)措施防止針對(duì) DTC 基因檢測設(shè)備消費(fèi)者的傷害：2008 年簽署成為美國聯(lián)邦法律的《基因信息反歧視法案》（GINA）規(guī)定，在醫(yī)療保險(xiǎn)和就業(yè)方面基于基因檢測結(jié)果歧視個(gè)人是違法的（https://www.eeoc.gov/statutes/genetic-information-nondiscrimination-act-2008 ）。臨床醫(yī)生應(yīng)該知道，GINA 賦予的保護(hù)并不擴(kuò)展到某些保險(xiǎn)類型（即人壽、長期護(hù)理和殘疾）或雇主（即員工少于 15 人的雇主和美國軍隊(duì)）。但是，一些州已經(jīng)通過了在 GINA 之外提供額外保護(hù)的法律，據(jù)我們所知，尚未發(fā)生任何與藥物基因組學(xué)測試信息相關(guān)的 GINA 違規(guī)行為。

第 2 步：獲得心血管藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)

藥物基因組學(xué)已受到廣泛關(guān)注，特別是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，患者經(jīng)常根據(jù)其腫瘤的分子組成接受個(gè)性化治療。癌癥有時(shí)被認(rèn)為是精準(zhǔn)醫(yī)療中優(yōu)先考慮的疾病狀態(tài)，具有最直接的影響。然而，心血管藥物基因組學(xué)也正在迅速普及。該領(lǐng)域正在進(jìn)行的研究涵蓋多種心血管藥物/治療類別，涵蓋從發(fā)現(xiàn)到臨床實(shí)施的整個(gè)科學(xué)領(lǐng)域。到目前為止，藥物基因組學(xué)在心血管領(lǐng)域的臨床實(shí)施主要圍繞三種藥物/治療類別：氯吡格雷、華法林和他汀類藥物。這三個(gè)示例將在本教程的第 4 步中詳細(xì)介紹。

當(dāng)今臨床醫(yī)生對(duì)心血管藥物基因檢測存在一些常見的誤解和誤解。表 2總結(jié)了最常見的誤解，并與當(dāng)前的現(xiàn)實(shí)和證據(jù)進(jìn)行了比較，并在下文進(jìn)行了更詳細(xì)的描述：

表 2.與現(xiàn)有證據(jù)相比，關(guān)于心血管藥物基因檢測的常見誤解/誤解

EHR，電子健康記錄；FDA，食品藥品管理局；RCT，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

誤解 1：沒有前瞻性 RCT 表明藥物基因組學(xué)能顯著改善接受心血管藥物治療的患者的臨床結(jié)果。

現(xiàn)實(shí)：確定一種新治療干預(yù)措施的臨床效用的黃金標(biāo)準(zhǔn)是比較隨機(jī)接受新干預(yù)措施的患者與隨機(jī)接受現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療的患者的臨床結(jié)果（盡管許多人認(rèn)為其他類型的臨床證據(jù)對(duì)于藥物遺傳學(xué)也是必要的）。因此，最初不愿意將藥物遺傳學(xué)用于心血管藥物，是因?yàn)槿狈η罢靶缘?RCT 證明藥物遺傳學(xué)對(duì)心血管藥物的臨床效用。然而，現(xiàn)已發(fā)表的 20 多項(xiàng) RCT 表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的心血管藥物治療可顯著改善患者的預(yù)后。三個(gè)具有里程碑意義的 RCT 例子包括 POPular Genetics 試驗(yàn)，其中藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的抗血小板治療被證明具有與標(biāo)準(zhǔn)治療相比更高的安全性（和相似的療效）；EU-PACT 試驗(yàn)，該試驗(yàn)表明藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的華法林治療顯著改善了治療范圍內(nèi)的時(shí)間； GIFT 試驗(yàn)表明，藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的華法林給藥顯著改善了接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者的出血和血栓栓塞結(jié)果。這些試驗(yàn)和其他試驗(yàn)將在后面的章節(jié)中詳細(xì)討論。值得注意的是，盡管現(xiàn)在有許多 RCT 支持心血管藥物基因檢測的臨床效用，但必須提到“遺傳例外論”的概念。遺傳例外論是一個(gè)概念，一些人認(rèn)為，與其他類型的臨床干預(yù)相比，遺傳學(xué)被要求達(dá)到更高的（和不公平的）標(biāo)準(zhǔn)。與其他常用的藥物治療干預(yù)措施一樣，例如根據(jù)潛在的藥物相互作用調(diào)整藥物治療，心血管藥物基因檢測也得到了除 RCT 之外的其他類型證據(jù)的強(qiáng)烈支持，例如藥代動(dòng)力學(xué)研究和實(shí)用臨床試驗(yàn)。因此，有人認(rèn)為 RCT 甚至可能不是支持每項(xiàng)藥物遺傳學(xué)測試臨床實(shí)施的必要條件。

誤解 2：藥物基因組學(xué)對(duì)其他藥物比對(duì)心血管藥物更重要。

現(xiàn)實(shí)：在對(duì)七個(gè)早期采用醫(yī)療保健系統(tǒng)的藥物遺傳學(xué)臨床實(shí)施計(jì)劃進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估時(shí)，七個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)都實(shí)施的唯一藥物遺傳學(xué)測試是針對(duì)心血管藥物（即CYP2C19和氯吡格雷）。三種心血管藥物（氯吡格雷、辛伐他汀和華法林）是最常實(shí)施的藥物遺傳學(xué)基因藥物對(duì)。在最近對(duì) 19 個(gè)臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施計(jì)劃的審查中，大多數(shù)計(jì)劃都針對(duì)全科實(shí)踐實(shí)施，但實(shí)施藥物遺傳學(xué)的最常見專業(yè)實(shí)踐是心臟病學(xué)。最后，即使由于上述預(yù)防性藥物遺傳學(xué)測試或非心血管藥物藥物遺傳學(xué)測試的進(jìn)展而要求對(duì)非心血管藥物進(jìn)行藥物遺傳學(xué)測試，該基因測試結(jié)果仍可能存在于患者的電子健康記錄中，并對(duì)心血管藥物產(chǎn)生影響。例如，CYP2C19測試包含在精神病學(xué)常用的藥物遺傳學(xué)測試中，并且這些CYP2C19測試結(jié)果也適用于氯吡格雷。

誤解3：我不需要了解藥物基因組學(xué)，因?yàn)樗形丛谖业尼t(yī)療系統(tǒng)中實(shí)施。

現(xiàn)實(shí)：臨床醫(yī)生仍需要了解藥物遺傳學(xué)，因?yàn)楝F(xiàn)在有數(shù)百萬患者可以通過 DTC 基因檢測獲得藥物遺傳學(xué)檢測結(jié)果。與大多數(shù)需要臨床醫(yī)生開具處方的臨床基因檢測不同，患者現(xiàn)在可以無需處方即可獲得 DTC 基因檢測，并且檢測結(jié)果可以包括藥物遺傳學(xué)結(jié)果。例如，超過 1000 萬人通過佳學(xué)基因接受了 DTC 基因檢測。如上所述，F(xiàn)DA 已確定某些類型的藥物遺傳學(xué)檢測不再需要確認(rèn)性臨床檢測。

誤解四：藥物基因組學(xué)測試過于昂貴，且不由第三方支付者報(bào)銷。

事實(shí)：由于基因組技術(shù)的最新進(jìn)展，基因檢測的成本正在迅速下降。藥物基因組學(xué)檢測的成本現(xiàn)在可低至 72 美元，這與其他常規(guī)臨床檢測（如肝酶檢測）的成本相似，有時(shí)甚至更低。此外，患者的 DNA 不會(huì)改變。因此，藥物基因組學(xué)檢測可能只需要一次可以終身使用的檢測。大多數(shù)藥物基因組學(xué)檢測已被確定為具有成本效益或節(jié)省成本。佛羅里達(dá)大學(xué)的藥物基因組學(xué)實(shí)施計(jì)劃報(bào)告稱，包括 Medicare 在內(nèi)的七個(gè)不同的第三方付款人報(bào)銷了氯吡格雷的CYP2C19藥物基因組學(xué)檢測費(fèi)用。在該計(jì)劃的第一個(gè)月，門診索賠的報(bào)銷率為 85%。藥物基因組學(xué)測試報(bào)銷的一個(gè)重要里程碑是通過分子診斷服務(wù)本地覆蓋范圍確定擴(kuò)大了 Medicare 患者的覆蓋范圍。其中規(guī)定“當(dāng)考慮使用（或已經(jīng)使用）醫(yī)學(xué)上必要、適當(dāng)且經(jīng)批準(zhǔn)用于患者病情的藥物，并且已知具有基因-藥物相互作用，且該相互作用已被證明具有臨床需要檢測并改變藥物應(yīng)用性（如 FDA（安全用藥所需的藥物遺傳學(xué)信息）或 CPIC 指南所定義）。” 這意味著迄今為止已覆蓋 101 種藥物，包括氯吡格雷 ( CYP2C19 ) 和他汀類藥物 ( SLCO1B1 )。值得注意的是，根據(jù) 2010 年的國家覆蓋范圍決定，除極少數(shù)情況（例如參加前瞻性 RCT）外，華法林的藥物遺傳學(xué)檢測目前不在醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋范圍內(nèi)。

誤解5：獲取藥物基因組學(xué)測試結(jié)果需要太長時(shí)間，因此無法用于臨床。

現(xiàn)實(shí)：即使上述 DTC 藥物遺傳學(xué)檢測變得越來越普遍，但如今在大多數(shù)臨床情況下，患者的基因型通常都是未知的，因此，如果臨床醫(yī)生想要使用藥物遺傳學(xué)信息，就必須訂購藥物遺傳學(xué)檢測。在某些臨床情況下，基因檢測的快速周轉(zhuǎn)時(shí)間（例如當(dāng)天出結(jié)果）可能并不重要。在急性護(hù)理情況下，臨床醫(yī)生通常擔(dān)心藥物遺傳學(xué)檢測結(jié)果的周轉(zhuǎn)時(shí)間太長而無法用于臨床。然而，實(shí)施反應(yīng)性藥物遺傳學(xué)檢測的醫(yī)療系統(tǒng)報(bào)告稱，藥物遺傳學(xué)檢測結(jié)果的周轉(zhuǎn)時(shí)間僅為幾個(gè)小時(shí)，中位周轉(zhuǎn)時(shí)間為 2.6 天。此外，如上所述，預(yù)防性藥物遺傳學(xué)檢測正在成為一種更常見的解決方案。此外，一家商業(yè)公司開發(fā)了一種CYP2C19的快速即時(shí)藥物遺傳學(xué)檢測（2023 年 3 月獲得 FDA 510k 批準(zhǔn)），該檢測可在患者床邊直接通過口腔拭子進(jìn)行，最快 1-2 小時(shí)即可提供結(jié)果。在RAPID GENE 試驗(yàn)中，49 名因急性冠狀動(dòng)脈綜合征或穩(wěn)定型心絞痛接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 (PCI) 的患者被隨機(jī)分配到CYP2C19 *2快速即時(shí)藥物遺傳學(xué)檢測或標(biāo)準(zhǔn)治療組。隨機(jī)分配到即時(shí)藥物遺傳學(xué)檢測組的患者治療時(shí)血小板反應(yīng)性升高的發(fā)生率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者（P = 0.009）。

步驟 3：了解發(fā)布心血管藥物基因組學(xué)指南和建議的不同組織

由于文獻(xiàn)數(shù)量極其龐大且增長迅速，不可能在單個(gè)教程中涵蓋臨床醫(yī)生所需的有關(guān)使用心血管藥物基因檢測的所有知識(shí)。因此，臨床醫(yī)生必須熟悉提供臨床藥物遺傳學(xué)建議的不同資源，以及這些不同資源的優(yōu)勢和局限性。臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟 (CPIC) 成立于 2009 年，由 NIH 和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫 (PharmGKB) 共同努力成立，截至 2022 年底已發(fā)布 26 份指南。PharmGKB還包括來自監(jiān)管機(jī)構(gòu)（例如 FDA 和歐洲藥品管理局 (EMA)）的藥品標(biāo)簽注釋，用于對(duì)特定基因型進(jìn)行解釋和/或采取必要的行動(dòng)。為了優(yōu)化藥物基因組學(xué)的臨床效用，美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 資助的實(shí)施基因組學(xué)實(shí)踐網(wǎng)絡(luò) (IGNITE) 于 2013 年成立。它的初始迭代包括多個(gè)站點(diǎn)項(xiàng)目，旨在測試實(shí)施模型，以增強(qiáng)將基因組醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化為實(shí)踐的框架。IGNITE 實(shí)用試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)成立于 2018 年，旨在研究基因組醫(yī)學(xué)方法的臨床和成本效益。在美國以外，許多專業(yè)協(xié)會(huì)也在過去幾年中發(fā)布了指南。荷蘭藥物基因組學(xué)工作組 (DPWG) 由荷蘭皇家藥劑師協(xié)會(huì)于 2005 年創(chuàng)立，是其中最受認(rèn)可的，截至 2022 年底已發(fā)布了 47 份指南。其他組織（例如加拿大藥物安全藥物基因組學(xué)網(wǎng)絡(luò) (CPNDS)）也發(fā)布了藥物基因組學(xué)指南，但這些指南的討論超出了本教程的范圍。本教程重點(diǎn)介紹美國臨床醫(yī)生使用的三種最常用的心血管藥物指南和資源：CPIC、FDA 和美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì) (AHA/ACC)。表 3總結(jié)了 CPIC、FDA 和 AHA/ACC 針對(duì)三種最常用的心血管藥物和藥物/類別的臨床藥物遺傳學(xué)建議：氯吡格雷、他汀類藥物和華法林。

表 3.來自美國常用資源的心血管藥物基因檢測指南和建議的摘要

ACS，急性冠狀動(dòng)脈綜合征；AHA/ACC，美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)；CAD，冠狀動(dòng)脈疾病；CPIC，臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟；FDA，美國食品藥品管理局；LOF，功能喪失；PCI，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；TIA，短暫性腦缺血發(fā)作。

a.我們建議將 CPIC 作為藥物基因組學(xué)臨床實(shí)踐指南和建議的主要資源。

臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟

CPIC 代表一個(gè)由藥物遺傳學(xué)及其臨床實(shí)施方面的科學(xué)家和臨床醫(yī)生組成的聯(lián)盟 ( https://cpicpgx.org/ )。在臨床上實(shí)施藥物遺傳學(xué)檢測的一個(gè)障礙是難以將基因?qū)嶒?yàn)室檢測結(jié)果轉(zhuǎn)化為受影響藥物的需要檢測并改變藥物應(yīng)用的處方?jīng)Q策。CPIC的目標(biāo)是通過創(chuàng)建、整理和發(fā)布免費(fèi)、同行評(píng)審、基于證據(jù)、可更新且詳細(xì)的基因/藥物臨床實(shí)踐指南來解決藥物遺傳學(xué)檢測臨床實(shí)施的這一障礙。CPIC指南并未涵蓋是否應(yīng)安排藥物遺傳學(xué)檢測。CPIC 根據(jù)證據(jù)強(qiáng)度對(duì)基因-藥物關(guān)聯(lián)進(jìn)行分類（按 AD 排序，其中 A 具有最強(qiáng)的證據(jù)級(jí)別）。分類為 A 級(jí)和 B 級(jí)的關(guān)聯(lián)滿足臨床行動(dòng)的閾值（即，可以根據(jù)基因型改變治療方案）。同樣重要的是，CPIC 為那些證據(jù)薄弱、不應(yīng)用來指導(dǎo)處方的基因-藥物對(duì)指定了 C 或 D 級(jí)別。這一點(diǎn)尤其重要，因?yàn)橐恍┦惺鄣幕驕y試可能會(huì)提供具有 C 或 D 級(jí)別證據(jù)的藥物以及具有 A 或 B 級(jí)別證據(jù)的藥物的測試結(jié)果。CPIC 網(wǎng)站可以按基因或藥物進(jìn)行搜索，并提供相應(yīng)指南的鏈接。重要的是，隨著更多證據(jù)的出現(xiàn)，單個(gè)基因-藥物對(duì)的 CPIC 指南會(huì)定期更新。此外，指南提供了有形的實(shí)施資源，例如臨床決策支持語言，以便將藥物遺傳學(xué)測試結(jié)果整合到電子健康記錄中。目前有三種用于治療心血管疾病的藥物/藥物類別的 CPIC 指南：氯吡格雷、他汀類藥物、和華法林。我們建議 CPIC 指南作為最全面和主要的資源，以獲取超出本入門教程范圍的任何詳細(xì)信息，供在美國執(zhí)業(yè)的臨床醫(yī)生參考，原因如下。首先，CPIC 由專門從事藥物遺傳學(xué)的專家組成。其次，CPIC 使用標(biāo)準(zhǔn)化和透明的流程來評(píng)估藥物遺傳學(xué)證據(jù)并提出建議。第三，只有 CPIC 提供將建議轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐所需的特定等位基因、二倍體和表型的詳細(xì)信息。第四，接下來介紹的另外兩個(gè)組織（FDA 和 AHA/ACC）的藥物遺傳學(xué)信息可能存在不一致，這可能會(huì)讓臨床醫(yī)生感到困惑（即， FDA 在藥品標(biāo)簽中的藥物基因組學(xué)關(guān)聯(lián)表與藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志物表中提供了不同的藥物基因組學(xué)信息，而 AHA/ACC 在指南與聲明中提供了不同的藥物基因組學(xué)信息）。

美國食品藥品管理局

FDA 網(wǎng)站定期更新藥品標(biāo)簽中的藥物基因組學(xué)關(guān)聯(lián)和藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志物表格（https://www.fda.gov/drugs/science-and-research-drugs/table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling）。“關(guān)聯(lián)”表發(fā)布 FDA 認(rèn)為有充分證據(jù)支持的基因-藥物對(duì)，而“生物標(biāo)志物”表則方便地呈現(xiàn)了 FDA 藥品標(biāo)簽中包含的所有藥物基因組學(xué)信息。“關(guān)聯(lián)”表分為三個(gè)部分。第 1 部分包含具有支持臨床建議的證據(jù)的基因-藥物對(duì)，而第 2 部分和第 3 部分分別列出了表明對(duì)藥物安全性或藥代動(dòng)力學(xué)有潛在影響的藥物基因組學(xué)關(guān)聯(lián)。截至 2022 年底，整個(gè)表格列出了 11 種心血管藥物，其中 3 種包含在第 1 部分（氯吡格雷、普羅帕酮和華法林）。 “生物標(biāo)志物”表顯示，目前有 17 種心血管藥物（包括瑞舒伐他?。┑乃幤窐?biāo)簽中提供了藥物基因組學(xué)信息。但是，“關(guān)聯(lián)”表中并非包含“生物標(biāo)志物”表中列出的所有藥物，反之亦然。此外，藥品標(biāo)簽中的一些藥物基因組學(xué)信息可能已過時(shí)。例如，華法林標(biāo)簽僅根據(jù)CYP2C9 *2和*3提供劑量建議，而沒有提及對(duì)其他種族群體很重要的其他等位基因（請(qǐng)參閱下文的華法林部分）。此外，即使某種藥物列在“生物標(biāo)志物”表中，也并不一定意味著 FDA 建議采取臨床行動(dòng)。例如，瑞舒伐他汀和SLCO1B1列在“生物標(biāo)志物”表中，但提及藥物遺傳學(xué)僅供參考，瑞舒伐他汀標(biāo)簽中未建議采取任何臨床措施（即“尚未明確確定這種多態(tài)性 [ SLCO1B1 ] 對(duì)瑞舒伐他汀的療效和/或安全性的影響”）。由于心血管藥物標(biāo)簽中提供的治療建議相當(dāng)模糊、FDA 表格之間不一致以及臨床研究參考文獻(xiàn)中缺乏引文，這些 FDA 表格可被視為在 CPIC 指南未適用于相關(guān)基因-藥物對(duì)的情況下有用的二級(jí)資源（例如，我們推薦普羅帕酮的 FDA 表格，但 CPIC 指南未涵蓋該藥物）。

美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)

AHA 和 ACC 是美國心血管疾病臨床實(shí)踐建議的主要資源，但都沒有集中的藥物遺傳學(xué)建議或指南存儲(chǔ)庫。這可能是因?yàn)閮烧叨紱]有提供太多的藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)。截至 2022 年底，在 ACC 網(wǎng)站的指南和臨床文獻(xiàn)庫 ( https://www.acc.org/guidelines ) 和 AHA 網(wǎng)站的指南和聲明搜索 ( https://professional.heart.org/en/guidelines-and-statements/guidelines-and-statements-search ) 中搜索“藥物遺傳學(xué)”和“藥物基因組學(xué)”的關(guān)鍵詞，結(jié)果非常有限。2021 年 ACC關(guān)于接受 CABG 的患者使用 β 受體阻滯劑和胺碘酮的建議指出，“β 受體阻滯劑的藥物遺傳學(xué)變異可能對(duì)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后的死亡率產(chǎn)生影響”。當(dāng)將 AHA 的“藥物遺傳學(xué)”或“藥物基因組學(xué)”搜索過濾為僅“臨床實(shí)踐指南”文檔類型時(shí)，會(huì)返回三篇文章，但只有《中風(fēng)一級(jí)預(yù)防指南》（2014 年）有指導(dǎo)，指出“在開始治療時(shí)可以考慮維生素 K 拮抗劑的藥物遺傳學(xué)給藥”。盡管這些組織提供的包含藥物遺傳學(xué)建議的指南很少，但 AHA 在 2016 年發(fā)布了一份科學(xué)聲明，指出“目前可以合理使用某些特定藥物的藥物遺傳學(xué)變異信息”，并建議讀者參考 FDA 藥物遺傳學(xué)表、PharmGKB 和 CPIC。58然而，與指南不同，AHA 的科學(xué)聲明沒有經(jīng)過同樣嚴(yán)格和透明的證據(jù)評(píng)估過程，而且從技術(shù)上講，AHA 科學(xué)聲明中不允許^發(fā)表臨床建議。由于缺乏針對(duì)藥物遺傳學(xué)特定建議的集中資源、內(nèi)容過時(shí)以及搜索/檢索可用文檔的困難，我們建議藥物遺傳學(xué)指南或 AHA/ACC 的聲明（連同 FDA 材料）也應(yīng)僅被視為 CPIC 的輔助資源。

步驟 4：了解當(dāng)前臨床上應(yīng)關(guān)注的心血管治療及其支持證據(jù)

氯吡格雷

臨床實(shí)踐中，最常用的心血管藥物藥物遺傳學(xué)測試是CYP2C19，用于預(yù)測氯吡格雷反應(yīng)。氯吡格雷是一種前體藥物，由 CYP2C19 酶代謝為活性形式。CPIC 以 A 級(jí)證據(jù)推薦，對(duì)于 CYP2C19 代謝者表型較差或中等的個(gè)體，應(yīng)避免使用氯吡格雷，而應(yīng)改用其他 P2Y 12抑制劑（如替格瑞洛或普拉格雷）；對(duì)于 CYP2C19 代謝者表型正常、快速或超快速的個(gè)體，可考慮使用氯吡格雷（表 3）。這些 CPIC 建議以RCT和薈萃分析的結(jié)果為指導(dǎo)。在 POPular Genetics 中，對(duì)于接受 PCI 治療的患者，基因型指導(dǎo)策略（除 CYP2C19 代謝正常、快速或超快速且降級(jí)為氯吡格雷的患者外，所有患者均使用替格瑞洛或普拉格雷）在 12 個(gè)月時(shí)死亡、心肌梗死 (MI)、支架內(nèi)血栓形成、中風(fēng)或大出血等主要綜合結(jié)果方面不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療（所有患者均使用替格瑞洛或普拉格雷）（分別為 5.1% 和 5.9%；非劣效性P < 0.001），并且在降低主要出血結(jié)果發(fā)生率方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療（分別為 9.9% 和 12.5%，P = 0.04）。在 TAILOR-PCI 中，12 個(gè)月時(shí)綜合心血管死亡、心肌梗死、中風(fēng)、支架內(nèi)血栓形成和嚴(yán)重復(fù)發(fā)性缺血事件的主要終點(diǎn)發(fā)生在隨機(jī)分配到基因型指導(dǎo)組 (除 CYP2C19 代謝較差或中等的患者升級(jí)為普拉格雷或替格瑞洛外，所有患者均使用氯吡格雷) 的參與者中，為 4%，隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)治療組 (所有患者使用氯吡格雷)的參與者中為 5.9% (風(fēng)險(xiǎn)比 (HR)：0.66， P = 0.06) 。值得注意的是，試驗(yàn)的總體事件發(fā)生率低于預(yù)期，影響了檢測這一 34% 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低效應(yīng)的能力。對(duì)這些數(shù)據(jù)的事后分析表明，這種名義效應(yīng)可能是由 PCI 后前 3 個(gè)月基因型指導(dǎo)方法的潛在益處所驅(qū)動(dòng)的 (HR：0.21，P = 0.001)。對(duì) 7 項(xiàng) RCT（15,949 名患者）進(jìn)行的薈萃分析進(jìn)一步驗(yàn)證了CYP2C19基因型狀態(tài)的重要性，結(jié)果顯示普拉格雷或替格瑞洛相較于氯吡格雷的益處主要?dú)w因于該藥物基因的變異。

氯吡格雷還用于預(yù)防短暫性腦缺血發(fā)作或急性缺血性腦卒中患者的復(fù)發(fā)性腦卒中。一項(xiàng)包含15項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，4,762 名接受氯吡格雷治療的患者中，CYP2C19無功能等位基因攜帶者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高于非攜帶者（12.0% vs. 5.8%；風(fēng)險(xiǎn)比：1.92，95% 置信區(qū)間 (CI)：1.57–2.35，P < 0.001）。最近，一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的替格瑞洛與氯吡格雷的試驗(yàn)，即 CHANCE-2 試驗(yàn)（n = 6,412），僅在CYP2C19無功能等位基因攜帶者中進(jìn)行，結(jié)果顯示，使用替格瑞洛治療后，后續(xù)中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)較低（6.0% vs. 7.6%，HR：0.77，95% CI：0.64–0.94，P = 0.008）。這些結(jié)果表明，對(duì)患有神經(jīng)血管疾病的患者進(jìn)行前瞻性CYP2C19檢測是有益的。

他汀類藥物

他汀類藥物大多耐受性良好，但有些患者報(bào)告有他汀類藥物相關(guān)的肌肉骨骼癥狀 (SAMS)。SAMS 指一系列疾病，從罕見的橫紋肌溶解癥（1/10,000）到有肌肉損傷或肌病證據(jù)的肌肉疼痛（1/2,000）到?jīng)]有損傷或肌痛證據(jù)的肌肉癥狀（高達(dá) 1/10）。編碼肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP1B1 的SLCO1B1基因是經(jīng)證實(shí)最有可能導(dǎo)致他汀類肌病風(fēng)險(xiǎn)的基因。功能減弱的單倍型 (*5) 最初是在對(duì)接受 80 毫克辛伐他汀治療的患者的肌病進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)的，此后已擴(kuò)展到其他 SAMS 表型和他汀類藥物。除了癥狀之外，*5 變體還與過早停用辛伐他汀和阿托伐他汀有關(guān)。重要的是，SAMS 風(fēng)險(xiǎn)（在 *5 等位基因攜帶者中）在藥代動(dòng)力學(xué)上似乎是一種類別效應(yīng)，盡管關(guān)聯(lián)強(qiáng)度取決于他汀類藥物的類型和劑量。此外，最近有證據(jù)表明SLCO1B1基因型對(duì)性別的影響不同，需要進(jìn)一步研究。與 2014 年更新相比，最新的他汀類藥物 CPIC 指南（2022 年發(fā)布）最大的更新是他汀類藥物的類型和基因型分別擴(kuò)展到辛伐他汀和SLCO1B1以外（表 3）。2022年的他汀類藥物 CPIC 指南旨在反映 2018 年多協(xié)會(huì)的血脂管理指南，它首先評(píng)估患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)和所需的他汀類藥物降脂強(qiáng)度（低、中或高）。根據(jù)這一評(píng)估和患者的 SLCO1B1 表型（功能降低或功能不佳），指南提供了他汀類藥物類型/劑量及其相關(guān)的 SAMS 風(fēng)險(xiǎn)。例如，當(dāng)醫(yī)護(hù)人員評(píng)估一名SLCO1B1功能降低攜帶者且患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病且需要高強(qiáng)度他汀類藥物治療的患者時(shí)，應(yīng)避免使用 80 毫克阿托伐他汀，因?yàn)樵搫┝烤哂休^高的 SAMS 風(fēng)險(xiǎn)。相反，應(yīng)優(yōu)先使用 20 毫克瑞舒伐他汀，以達(dá)到類似的降低 LDL-C 效果。他汀類藥物 CPIC 指南并非旨在取代 2018 年多協(xié)會(huì)指南。除了SLCO1B1之外，有證據(jù)表明 CYP2C9 的遺傳變異與氟伐他汀暴露增加有關(guān)。此外，ABCG2的變異編碼一種外排轉(zhuǎn)運(yùn)體 (BCRP)，可調(diào)節(jié)瑞舒伐他汀的吸收和分布，與瑞舒伐他汀暴露有關(guān)。因此，CPIC 指南包括基于ABCG2表型與SLCO1B1結(jié)合的瑞舒伐他汀給藥建議，以及基于CYP2C9表型的氟伐他汀給藥建議。隨著 CPIC 指南最近擴(kuò)展到常用的高強(qiáng)度他汀類藥物（即阿托伐他汀和瑞舒伐他?。?，我們預(yù)計(jì)在臨床護(hù)理中，藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的他汀類藥物選擇和給藥的使用將增加。CPIC 指南建議基于 A 級(jí)證據(jù)強(qiáng)度。此外，F(xiàn)DA 最近確定，DTC SLCO1B1-辛伐他汀藥物遺傳學(xué)測試不再需要臨床確認(rèn)測試。

華法林

2017 年 CPIC 基因型指導(dǎo)華法林治療指南重點(diǎn)關(guān)注劑量要求，使用基于CYP2C9、VKORC1、CYP4F2和 rs12777823 基因型（A 級(jí)證據(jù)；表 3）的經(jīng)過驗(yàn)證的已發(fā)表藥物遺傳學(xué)算法。CYP2C9和VKORC1基因的變異會(huì)導(dǎo)致華法林代謝降低和敏感性改變，具有這些多態(tài)性的患者可能需要調(diào)整起始劑量才能達(dá)到預(yù)期的抗凝效果。三項(xiàng)大型 RCT（COAG、EU-PACT 和 GIFT）研究了基因型指導(dǎo)華法林給藥與固定（如 5 毫克/天）或臨床指導(dǎo)給藥策略相比的療效。COAG 和 EU-PACT 試驗(yàn)主要納入患有心房顫動(dòng)或靜脈血栓栓塞癥的患者，主要結(jié)果是華法林治療最初 4-12 周內(nèi)治療國際標(biāo)準(zhǔn)化比率 (INR) 范圍內(nèi)的時(shí)間（通常治療范圍為 2-3）。 GIFT試驗(yàn)納入了接受髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，主要綜合結(jié)果是大出血、INR ≥ 4、靜脈血栓栓塞癥或死亡。EU - PACT和 GIFT 均顯示基因型指導(dǎo)給藥可改善預(yù)后，而 COAG 發(fā)現(xiàn)基因型指導(dǎo)和臨床指導(dǎo)給藥方法之間沒有差異。EU-PACT 和 COAG 中的對(duì)照組不同，可能是導(dǎo)致結(jié)果不同的原因。 EU-PACT 對(duì)照組在前 3 天使用固定劑量華法林方案（即根據(jù)年齡為 10 或 5 毫克），COAG 使用臨床指導(dǎo)的給藥策略，該策略考慮了年齡、種族、藥物相互作用和早期 INR 值等變量來選擇華法林劑量。與 EU-PACT 和 GIFT 試驗(yàn)（其中 90% 以上的參與者具有歐洲血統(tǒng)）不同，27% 的 COAG 參與者是非裔美國人。試驗(yàn)中的基因分型僅限于檢測 VKORC1 -1639G >A 和CYP2C9*2和*3變體（以及GIFT 中的CYP4F2*3），這些變體是影響歐洲血統(tǒng)患者華法林劑量的主要變體。其他CYP2C9變異，即*5、*6、*8和*11等位基因，可降低華法林劑量要求，在非洲血統(tǒng)人群中，這些變異比*2和*3等位基因的總和更為普遍。忽視對(duì)這些額外變異的檢測正如 COAG試驗(yàn)中所觀察到的， CYP2C9等位基因與非裔美國人華法林過量有關(guān)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，CPIC 指南建議，僅當(dāng)基因分型包括檢測 CYP2C9 *5、*6、*8和*11等位基因時(shí)，才使用基因型來確定非洲裔人群的華法林劑量。有免費(fèi)的在線工具可供公眾使用，以幫助臨床醫(yī)生使用華法林藥物遺傳學(xué)（例如warfarindosing.org）。

步驟 5：討論臨床心血管藥物基因檢測的病例示例

JT 是一名 67 歲的患者（代詞：他/他的），因 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 到醫(yī)院接受緊急再灌注治療。他首次出現(xiàn)癥狀是在發(fā)病前約 60 分鐘，急救人員用救護(hù)車將他送往醫(yī)院，并給他服用了 325 毫克咀嚼阿司匹林。JT 的病史包括長期高血壓（未治療）和肥胖癥（體重指數(shù)為 30.9）以及近期的 2 型糖尿病（1 年前診斷），為此他每天服用兩次 1 克二甲雙胍。他參加了聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)，但沒有單獨(dú)的處方藥保險(xiǎn)。在服用負(fù)荷劑量的替格瑞洛 (180 毫克) 后，他接受了緊急冠狀動(dòng)脈造影和 PCI，以治療他的 STEMI，左前降支近端中段狹窄率達(dá) 99%。手術(shù)后，他開始接受適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，包括阿司匹?81 毫克/天、替格瑞洛 90 毫克/天、阿托伐他汀 80 毫克/天、美托洛爾 XL 100 毫克/天和賴諾普利 10 毫克/天。超聲心動(dòng)圖顯示左心室射血分?jǐn)?shù)為 45%。出院前，JT 的心臟病專家發(fā)現(xiàn) JT 已針對(duì)少數(shù)幾種藥物基因中的一組變異進(jìn)行了預(yù)先基因分型，并且該信息已在電子健康記錄中提供。由于CYP2C19基因型可用于優(yōu)化抗血小板治療，JT 的心臟病專家搜索了這種藥物基因的基因型結(jié)果。測試結(jié)果顯示正常的代謝者表型狀態(tài)（CYP2C19*1/*1基因型）。 JT 的心臟病專家也觀察了SLCO1B1 的結(jié)果，結(jié)果顯示 JT 攜帶一個(gè) * 5變體副本。

抗血小板藥物治療選擇包括高效藥物（即普拉格雷和替格瑞洛）和氯吡格雷。這些療法的臨床決策基于最大化缺血保護(hù)同時(shí)限制出血風(fēng)險(xiǎn)的目標(biāo)。根據(jù)未考慮CYP2C19基因型的臨床 RCT 數(shù)據(jù)，當(dāng)前 ACC/AHA 雙重抗血小板治療指南建議（IIa 類建議，證據(jù)級(jí)別 B）對(duì)于接受 PCI 治療急性冠脈綜合征的患者，替格瑞洛或普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷。然而，一項(xiàng) RCT 研究表明，對(duì)于具有正?；虺焖俅x表型的患者，以CYP2C19基因型為指導(dǎo)的抗血小板處方降階至標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷（75 毫克/天）的策略在缺血事件保護(hù)方面不劣于標(biāo)準(zhǔn)使用更有效的 P2Y 12抑制劑，且出血風(fēng)險(xiǎn)較低。因此，最新的 CPIC 指南以“強(qiáng)”分類推薦，標(biāo)準(zhǔn)劑量（75 毫克/天）可用于正常代謝者，特別是當(dāng)氯吡格雷已經(jīng)被考慮用于臨床時(shí)。因此，雖然 JT 出院時(shí)繼續(xù)使用替格瑞洛是可以的，但考慮到 JT 的CYP2C19基因型，從替格瑞洛降階至氯吡格雷也是合理的，特別是如果擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)和成本。 TROPICAL ACS 試驗(yàn)的結(jié)果也支持在急性冠狀動(dòng)脈綜合征的情況下采用生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的抗血小板治療降級(jí)策略。

選擇 P2Y 12抑制劑時(shí)，除了遺傳因素外，還需考慮常規(guī)臨床因素。其中一種方法是年齡、體重指數(shù)、慢性腎病、糖尿病和基因分型 (ABCD-GENE) 評(píng)分，該評(píng)分可預(yù)測個(gè)體患者氯吡格雷治療無效的風(fēng)險(xiǎn)。最近對(duì) TAILOR-PCI 進(jìn)行的一項(xiàng)事后分析發(fā)現(xiàn)，在使用氯吡格雷的患者中，高 ABCD-GENE 評(píng)分 (≥ 10) 與低評(píng)分患者相比，死亡、心肌梗死或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（5.2% vs. 2.6%，HR：2.04，95% CI：1.35–3.07，P < 0.001）。在此案例中，患者 JT 的 ABCD-GENE 評(píng)分為 7（糖尿病 3 分 + 肥胖 4 分），這表明他可能不會(huì)面臨更高的氯吡格雷失敗風(fēng)險(xiǎn)。這一有關(guān) JT 隨后發(fā)生缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的新信息（除了臨床細(xì)節(jié)和CYP2C19基因型之外）進(jìn)一步證明，在出院前停止使用替格瑞洛并開始每天服用 75 毫克氯吡格雷（即實(shí)施基于基因型的降級(jí)策略）是合理的。

JT 的心臟病專家還檢查了SLCO1B1結(jié)果，該結(jié)果與 JT 在 STEMI 后接受的每日 80 毫克阿托伐他汀治療方案相關(guān)。根據(jù) 2018 年多協(xié)會(huì)膽固醇治療指南，這是適當(dāng)?shù)闹委煼椒ǎ撝改贤扑]高強(qiáng)度降低 LDL-C 的他汀類藥物作為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的一線治療，具有最高證據(jù)強(qiáng)度。如前所述，2022 年 CPIC 他汀類藥物指南旨在與膽固醇指南結(jié)合使用，而不是替代膽固醇指南。因此，CPIC 指南從未建議根據(jù)膽固醇指南停止或避免使用他汀類藥物。相反，它們提供了有關(guān)改變他汀類藥物類型或劑量以優(yōu)化療效和安全性的指導(dǎo)。在臨床示例中，如果 JT 每天服用 80 毫克阿托伐他汀，他的SLCO1B1二倍體型 ( *1/*5 ) 會(huì)使他面臨患 SAMS 的高風(fēng)險(xiǎn)。 CPIC 建議，每日服用 20 毫克瑞舒伐他汀作為替代方案，可以降低 JT 罹患 SAMS 的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提供與每日服用 80 毫克阿托伐他汀類似的 LDL-C 降低他汀類藥物強(qiáng)度。當(dāng)然，如果可以獲得該信息，ABCG2基因型將提供額外的臨床線索，可以進(jìn)一步指導(dǎo)他汀類藥物治療（CPIC 建議，對(duì)于 ABCG2 功能不佳的患者，考慮每日服用 ≤ 10 毫克瑞舒伐他?。Ｓ捎跓o法獲得ABCG2測試結(jié)果，根據(jù)SLCO1B1*1/*5 ，每日服用 20 毫克瑞舒伐他汀仍然是阿托伐他汀的合理替代方案。

在上述臨床情況下，CYP2C19和SLCO1B1基因型幸運(yùn)地預(yù)先存在于患者的健康記錄中。然而，這目前只是例外，而不是常態(tài)。將藥物基因組學(xué)測試結(jié)果納入標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐可以從患者所在醫(yī)院或衛(wèi)生系統(tǒng)的協(xié)調(diào)努力中受益。早期采用機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)包括通過將基因型信息與其他常規(guī)實(shí)驗(yàn)室測試一起納入來簡化測試順序，并為結(jié)果解釋提供支持。這種臨床支持通常包括藥劑師咨詢或中斷電子臨床決策支持警報(bào)。臨床決策支持警報(bào)可以設(shè)計(jì)為僅在基因型結(jié)果表明藥物訂單發(fā)生變化時(shí)觸發(fā)。與心臟病學(xué)利益相關(guān)者的接觸有助于確定所需的支持水平。當(dāng)?shù)貙?shí)踐還可以告知哪些策略最適合當(dāng)?shù)靥幏綄?shí)踐（例如，對(duì)于CYP2C19結(jié)果，如果以氯吡格雷為標(biāo)準(zhǔn)，則升級(jí)策略可能是最佳的；如果以替格瑞洛或普拉格雷為標(biāo)準(zhǔn)，則降級(jí)策略）。

步驟 6：了解心血管藥物基因檢測的新興領(lǐng)域

本教程主要關(guān)注氯吡格雷、他汀類藥物和華法林，因?yàn)檫@些是當(dāng)今臨床實(shí)踐中最常實(shí)施藥物遺傳學(xué)檢測的三種心血管藥物/藥物類別。然而，該領(lǐng)域的新進(jìn)展正在迅速涌現(xiàn)，例如其他心血管藥物類別（例如，β受體阻滯劑）和方法（例如，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）。因此，當(dāng)前的臨床醫(yī)生和學(xué)生應(yīng)該對(duì)這些新興領(lǐng)域有所了解，因?yàn)樗鼈兒芸赡軙?huì)在不久的將來在臨床上實(shí)施。

下一類最有可能在不久的將來得到更廣泛臨床應(yīng)用的心血管藥物是β受體阻滯劑。卡維地洛、美托洛爾、奈必洛爾和普萘洛爾均由CYP2D6代謝。CYP2D6基因具有高度多態(tài)性，這意味著人類CYP2D6存在許多遺傳變異。這導(dǎo)致CYP2D6酶活性存在大量異質(zhì)性，因此患者對(duì)這四種β受體阻滯劑的代謝也存在大量異質(zhì)性。例如，以東亞和大洋洲血統(tǒng)為主的人群 CYP2D6 弱代謝者的全球患病率最低，而以歐洲血統(tǒng)為主的人群全球比例最高。CYP2D6 代謝較慢的患者體內(nèi)這 4 種 β 受體阻滯劑的全身濃度較高，因此這些患者在使用這 4 種 β 受體阻滯劑時(shí)可能需要降低劑量（或更仔細(xì)地滴定劑量）。FDA 藥品標(biāo)簽中的藥物基因組生物標(biāo)志物表和 FDA 藥物遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)表均已包含這 4 種 β 受體阻滯劑和CYP2D6的藥物遺傳學(xué)信息。CPIC 目前正在編寫 β 受體阻滯劑藥物遺傳學(xué)的臨床實(shí)踐指南，預(yù)計(jì)將于 2023 年底發(fā)布。據(jù)我們所知，AHA/ACC 尚未發(fā)布任何基于CYP2D6和 β 受體阻滯劑的臨床建議。

目前，大多數(shù)針對(duì)心血管藥物的藥物遺傳學(xué)建議都是基于一個(gè)或幾個(gè)不跨基因組的候選藥物基因（例如具有候選基因SLC01B1、ABCG2和CYP2C9的他汀類藥物）。然而，與大多數(shù)其他復(fù)雜的臨床性狀一樣，患者對(duì)心血管藥物的反應(yīng)是多基因的，這意味著涉及整個(gè)基因組中的多個(gè)基因。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是一種較新的方法，它將多個(gè)全基因組變異的影響組合成一個(gè)評(píng)分。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分被用于預(yù)測患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；最近的證據(jù)也支持將其用于預(yù)測患者對(duì)心血管藥物的反應(yīng)，例如他汀類藥物β 受體阻滯劑和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 抑制劑。例如，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分在四個(gè)不同的數(shù)據(jù)集中成功預(yù)測了心力衰竭患者從 β 受體阻滯劑中獲得的長期生存益處。然而，醫(yī)療服務(wù)提供者應(yīng)該意識(shí)到多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分目前的局限性。大多數(shù)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分僅適用于具有歐洲血統(tǒng)的患者，在臨床使用之前仍需要前瞻性驗(yàn)證。目前，尚無臨床藥物遺傳學(xué)指南以強(qiáng)有力的證據(jù)推薦實(shí)施多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分以優(yōu)化患者的心血管治療。

結(jié)論

總之，根據(jù)循證指南和新數(shù)據(jù)的產(chǎn)生，藥物遺傳學(xué)對(duì)心血管藥物越來越重要。數(shù)百萬美國人通過 DTC 基因檢測獲得 FDA 批準(zhǔn)的藥物遺傳學(xué)測試結(jié)果，從而有能力指導(dǎo)自己的心血管藥物治療。為了跟上這些進(jìn)步并更接近普遍實(shí)施，臨床醫(yī)生應(yīng)具備必要的心血管藥物基因檢測知識(shí)庫。此外，臨床醫(yī)生應(yīng)了解在新的藥物遺傳學(xué)建議可用時(shí)保持能力的最佳資源。在美國發(fā)布心血管藥物臨床藥物遺傳學(xué)建議的協(xié)會(huì)，如 CPIC、FDA 和 AHA/ACC，應(yīng)共同努力解決其建議中的不一致之處，以便臨床醫(yī)生能夠獲得明確的指導(dǎo)。即使總體重點(diǎn)不集中在藥物遺傳學(xué)上，協(xié)會(huì)也應(yīng)該更積極地將藥物遺傳學(xué)專家納入臨床指南編寫小組。我們代表 PGRN 開發(fā)了本教程，為臨床醫(yī)生提供有關(guān)在臨床實(shí)踐中使用心血管藥物基因檢測的入門教育。本文檔專為不太熟悉藥物遺傳學(xué)的臨床醫(yī)生而設(shè)計(jì)。對(duì)于復(fù)雜的臨床情況，可能需要藥物遺傳學(xué)專家進(jìn)行咨詢。但是，對(duì)于臨床決策得到藥物遺傳學(xué)證據(jù)明確支持的明確情況，本教程將為臨床醫(yī)生提供執(zhí)行藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的心血管藥物處方和咨詢所需的第一步。重要的是，基因檢測結(jié)果僅代表一組額外的信息，需要與其他線索（例如，伴隨療法、令人信服的指征、患者偏好、保險(xiǎn)范圍和腎功能）一起考慮，以指導(dǎo)藥物選擇和劑量?？偠灾?，藥物遺傳學(xué)及其幫助減輕美國心血管疾病負(fù)擔(dān)的潛力前景光明。