【佳學(xué)基因檢測】一些與胎兒早產(chǎn)有關(guān)的多態(tài)性基因檢測位點(diǎn)

免疫系統(tǒng)功能異常與早產(chǎn)的關(guān)系導(dǎo)讀

早產(chǎn)（PTB）是一種典型的炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不清楚。調(diào)查抗炎因子 IL-4 和 IL-10 基因多態(tài)性與早產(chǎn)之間關(guān)系的研究產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。胎兒早產(chǎn)的基因解碼基因檢測回顧和薈萃分析旨在總結(jié) IL-4 和 IL-10 基因多態(tài)性的影響，并闡明它們與早產(chǎn)的可能關(guān)聯(lián)。

方法

使用 PubMed、Web of Science 和 Cochrane 圖書館（截至 2022 年 4 月 2 日）進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述。使用“基因”數(shù)據(jù)庫中的MeSH術(shù)語、相關(guān)條目術(shù)語和其他名稱來查找相關(guān)文章。根據(jù)研究的異質(zhì)性，使用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型來計(jì)算 IL-4 和 IL-10 基因多態(tài)性的顯著性。在等位基因、隱性、顯性、共顯性和過度顯性模型中計(jì)算優(yōu)勢比 (OR) 和 95% 置信區(qū)間 (CI)。Eggers 發(fā)表偏倚圖用于以圖形方式表示發(fā)表偏倚。

結(jié)果

在兩種白細(xì)胞介素（IL-4-590C/T (rs2243250) = 5 和 IL-10-592A/C (rs1800872)、-819T/C (rs1800871) 和 -1082A/G (rs1800896) = 16）中發(fā)現(xiàn)多態(tài)性21 篇文章?？傮w而言，只有過度顯性基因模型 AA + GG與. AG 顯示 IL-10-1082A/G (rs1800896) 和早產(chǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)（OR [95% CI] = 0.87 [0.76, 0.99]，p= 0.04)。然而，在等位基因模型、隱性模型、顯性模型、共顯性模型和超顯性模型中，IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和未發(fā)現(xiàn) IL-10-819T/C (rs1800871) 與早產(chǎn)風(fēng)險相關(guān)。在基因模型中，在 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872)、IL-10-819T/C (rs1800871) 和 IL-10-1082A 之間未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)/G (rs1800896) 多態(tài)性和早產(chǎn)在亞組分析中通過種族或?qū)φ战M哈迪-溫伯格平衡 (HWE) p值進(jìn)行。Eggers 的發(fā)表偏倚圖和 IL-10-1082A/G (rs1800896) 的異質(zhì)性檢驗(yàn) (I ² <50%, p = 0.05) 表明漏斗不對稱可能是由于發(fā)表偏倚而不是異質(zhì)性。

結(jié)論

目前的研究表明，過度顯性基因模型 AA + GG與. IL-10-1082A/G (rs1800896) 多態(tài)性的 AG 可能與早產(chǎn)的基因易感性有關(guān)，并且可能對早產(chǎn)風(fēng)險具有保護(hù)作用。IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性與早產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián)不明確。由于納入研究的局限性和發(fā)表偏倚的風(fēng)險，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)。

國際基因檢測數(shù)據(jù)庫參考

https://inplasy.com/inplasy-2022-4-0044，標(biāo)識符 INPLASY202240044。

關(guān)鍵詞： 早產(chǎn)，基因多態(tài)性，IL-4，IL-10，薈萃分析

佳學(xué)基因?qū)τ谠绠a(chǎn)與基因檢測關(guān)系的科普

早產(chǎn) (PTB) 由世界衛(wèi)生組織 (WHO) 定義為在懷孕 37 周之前活產(chǎn)的嬰兒。根據(jù)新的估計(jì)，2014 年早產(chǎn)患病率占所有活產(chǎn)嬰兒的 8.7% 至 13.4%，每年約有 1500 萬早產(chǎn)兒出生。PTB 是全球 5 歲以下兒童死亡的主要原因。此外，早產(chǎn)兒因多器官系統(tǒng)不成熟而導(dǎo)致短期和長期并發(fā)癥的風(fēng)險更高，例如腦癱、智力障礙、視力和聽力障礙以及認(rèn)知發(fā)育受損。PTB 已成為一個全球性的公共衛(wèi)生問題，越來越多的證據(jù)表明該綜合征歸因于各種病理過程。許多研究表明，促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和白細(xì)胞介素-1α (IL-1α) 的基因變異與早產(chǎn)風(fēng)險增加有關(guān) 。然而，抗炎細(xì)胞因子的基因多態(tài)性與早產(chǎn)風(fēng)險之間的關(guān)系仍存在爭議。妊娠期間從靜止到促炎環(huán)境的轉(zhuǎn)變開始了分娩，這通過在分娩期間促炎細(xì)胞因子（例如白細(xì)胞介素和 TNF-α）的增加而得到證實(shí)（7）。分娩期間需要細(xì)胞因子來啟動和調(diào)節(jié)子宮收縮、宮頸成熟和胎膜破裂。

與不足月生產(chǎn)相關(guān)的促炎細(xì)胞因子的上調(diào)相反，抗炎細(xì)胞因子如 IL-10 和 IL-4 可以通過限制巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生在懷孕期間提供代償性保護(hù)作用。PTB 風(fēng)險與細(xì)胞因子向促炎和抗炎細(xì)胞因子減少的轉(zhuǎn)變有關(guān)。然而，在沒有可識別感染原的女性中，高水平的促炎細(xì)胞因子和低水平的抗炎細(xì)胞因子可能是由其他因素引起的（例如，基因決定的促炎合成上調(diào)或下調(diào)的傾向）和抗炎細(xì)胞因子由于基因多態(tài)性）。許多研究已將細(xì)胞因子與疾病聯(lián)系起來，尤其是這些細(xì)胞因子基因中的一些關(guān)鍵單核苷酸多態(tài)性 (SNP)，它們可能會干擾基因表達(dá)，從而可能影響疾病的發(fā)病機(jī)制。

各種細(xì)胞分泌 IL-4 和 IL-10。它們通過限制過度炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)先天免疫和促進(jìn)組織修復(fù)機(jī)制，在感染和炎癥期間維持組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。因此，IL-4 和 IL-10 可能在以感染和炎癥為特征的不足月生產(chǎn)中發(fā)揮重要作用。體外實(shí)驗(yàn)表明，IL-4 和 IL-10 可以下調(diào)人類妊娠相關(guān)組織中脂多糖 (LPS) 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng) 。動物研究還發(fā)現(xiàn)，IL-10 可以有效預(yù)防 LPS 誘導(dǎo)的 PTB。因此，了解IL-4和IL-10在PTB中的作用有利于臨床轉(zhuǎn)化研究，并可能為PTB治療提供潛在靶點(diǎn)。

許多研究發(fā)現(xiàn)IL-4和IL-10等細(xì)胞因子中的基因多態(tài)性可能在PTB中起重要作用。然而，研究結(jié)果是矛盾的。由于免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)廣泛的文獻(xiàn)檢索和初步篩選，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)選擇了兩種研究賊多的抗炎因子 IL-4 和 10 進(jìn)行進(jìn)一步研究。本系統(tǒng)回顧和薈萃分析旨在確定抗炎細(xì)胞因子基因 IL-4 和 IL-10 的 SNP 與不足月出生之間的關(guān)系。

方法

搜索策略

使用 PubMed、Web of Science 和 Cochrane Library 進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，文章發(fā)表至 2022 年 4 月 2 日。為確保全面的文獻(xiàn)檢索，人工檢索和篩選了納入研究和相關(guān)評論的參考文獻(xiàn)列表。沒有語言限制。兩位作者（XL 和 XY）使用以下檢索詞獨(dú)立檢索所有數(shù)據(jù)庫：（“多態(tài)性，遺傳”或“多態(tài)性，基因”或“遺傳多態(tài)性”或“基因多態(tài)性”或“基因多態(tài)性”或“基因多態(tài)性”或“多態(tài)性，基因”或“多態(tài)性，基因”或“多態(tài)性（遺傳學(xué)）”或“多態(tài)性（遺傳學(xué)）”或“基因變異”或“基因變異”或“變異，基因”或“變異，遺傳”或“多樣性” ，遺傳”或“多樣性，

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

以下是免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)評價和薈萃分析的納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病例對照或隊(duì)列研究；2)診斷為早產(chǎn)兒或早產(chǎn)胎膜早破(PPROM)的病例組和足月出生健康人對照組；3）研究IL-4和IL-10多態(tài)性與PTB或PPROM的關(guān)系；4）為計(jì)算優(yōu)勢比（ORs）和相應(yīng)的95%置信區(qū)間（CIs）提供了足夠的支持基因型分布的數(shù)據(jù)，5）可以獲得全文文章。以下是排除標(biāo)準(zhǔn)： 1) 不符合任何納入標(biāo)準(zhǔn)的研究；2) 包含重復(fù)數(shù)據(jù)的研究。

研究選擇和數(shù)據(jù)提取

使用 Endnote (EndNote 2020)，在數(shù)據(jù)選擇過程中排除了重復(fù)研究。進(jìn)一步篩選納入研究的標(biāo)題和摘要，并使用納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對全文進(jìn)行審查。以下特征由兩名審稿人（XL 和 XY）根據(jù)系統(tǒng)評價和薈萃分析（PRISMA）指導(dǎo)的先進(jìn)報(bào)告項(xiàng)目獨(dú)立地從每個符合條件的文獻(xiàn)中提?。旱谝蛔髡叩男帐?、出版年份、研究國家、受試者年齡、病例組表型、單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 基因分型方法、病例數(shù)和對照數(shù)、病例組不足月出生時間、每項(xiàng)研究的紐卡斯?fàn)?渥太華量表 (NOS) 質(zhì)量評分、Hardy-Weinberg 平衡 (HWE) ) p-病例和對照中IL-4和IL-10基因多態(tài)性的對照值和基因型頻率。分歧通過討論解決，直到達(dá)成共識，如果出現(xiàn)不一致，則轉(zhuǎn)介專家（CM）。

質(zhì)量評估

兩位評審員（XL 和 XY）使用 NOS 獨(dú)立評估納入文獻(xiàn)的方法質(zhì)量，以確定薈萃分析中非隨機(jī)研究的質(zhì)量。NOS 使用星級評定系統(tǒng)評估質(zhì)量；評分范圍為 0 到 9 星且≥7 星的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量的。兩位評審員之間的爭議以上述相同方式解決。

異質(zhì)性和發(fā)表偏倚的評估

根據(jù)Cochrane Q檢驗(yàn)，使用標(biāo)準(zhǔn)χ ²檢驗(yàn)（α = 0.1）和I ²檢驗(yàn)評估統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性。如果滿足p ≥ 0.05 和 I ² ≤ 50%，則使用固定效應(yīng)模型（Mantel-Haenszel 方法）確認(rèn)集體有效性。如果p < 0.05 或 I ² > 50% ，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Eggers 的發(fā)表偏倚圖用于以圖形方式表示發(fā)表偏倚。使用修剪和填充方法調(diào)整發(fā)表偏倚。此外，發(fā)表偏倚（p < 0.05）在免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)的討論部分進(jìn)行了仔細(xì)討論，并列為免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)薈萃分析的局限性之一。

統(tǒng)計(jì)分析

使用Stata（17.0版）軟件進(jìn)行薈萃分析。計(jì)算 OR 和 95% CI 以評估 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872)（在“dpSNP”數(shù)據(jù)庫中稱為 T/G）、IL-10- 819T/C（rs1800871）（在“dpSNP”數(shù)據(jù)庫中稱為A/G）和IL-10-1082A/G（rs1800896）（在“dpSNP”數(shù)據(jù)庫中稱為T/C）等位基因模型T中的多態(tài)性和PTB -等位基因與。C 等位基因，C 等位基因與. A 等位基因、C 等位基因與. T 等位基因和 G 等位基因與. A 等位基因，隱性模型 TT與. CT + CC，CC與. AA + AC，CC與. TT + TC 和 GG與. AA + AG，主導(dǎo)模型 CT+TT與. 抄送，交流 + 抄送與。AA、TC + CC與. TT 和 AG + GG與. AA，共同主導(dǎo)模型 TT與. CC 和 CT與. CC、CC與. AA 和 AC與. AA、CC與. TT 和 TC與. TT、AG與. AA 和 GG與. AA 和過度主導(dǎo)模型 CC + TT與. CT、AA + CC與. AC、TT + CC與. TC 和 AA + GG與. 分別為 AG。根據(jù)HWE，在一對等位基因的情況下，基因p（顯性）和基因q（隱性）基因頻率之間的關(guān)系如下：p + q= 1, p2 + 2 pq + q2。如果在納入研究中僅提供基因型或等位基因頻率信息，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)使用此公式計(jì)算特定基因模型的數(shù)量。亞組分析用于按種族或?qū)φ盏?HWE p值調(diào)查異質(zhì)性的潛在來源。擬合優(yōu)度 χ2 檢驗(yàn)評估對照組的 HWE 偏差。免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了敏感性分析以確定免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果的穩(wěn)健性。對于敏感性分析，使用了留一法的薈萃分析。p值< 0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

試驗(yàn)序列分析

使用 TSA-Trial Sequential Analysis Viewer（版本 0.9.5.10 β，Copenhagen Trial Unit，Copenhagen，Denmark）進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析 (TSA) 。然后自動生成所需的信息大小和 TSA 監(jiān)控邊界。

SNP的表達(dá)定量性狀基因座評估

免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)使用一個公開可用的數(shù)據(jù)庫（QTLbase：http ://www.mulinlab.org/qtlbase/index.html）搜索了 SNP 的表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL ）。結(jié)果表示為每個 SNP 的標(biāo)稱p值。

結(jié)果

研究選擇

根據(jù) PRISMA 流程圖，對 PubMed、Web of Science 和 Cochrane 圖書館的系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索產(chǎn)生了 191 項(xiàng)研究，包括 26 條重復(fù)記錄（圖1, 和表 S1 )。在審查了 165 篇非重復(fù)文章的標(biāo)題和摘要后，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)排除了 124 篇研究，原因如下：1）研究是評論文章（n = 16）；2) 研究是會議報(bào)告（n = 10）；3) 研究是關(guān)于不足月出生并發(fā)癥的 (n = 9)；4) 其他不相關(guān)的研究 (n = 92)。其余 38 項(xiàng)研究中，15 項(xiàng)因缺乏合格數(shù)據(jù)而被排除，1 項(xiàng)研究因數(shù)據(jù)重復(fù)而被排除。賊后，本研究納入了 21 項(xiàng)符合條件的研究（IL-4 = 5，IL-10 = 16，包含四項(xiàng)重復(fù)研究），總樣本量為 29 至 559 例。這些研究包括不足月出生或 PPROM 病例以及健康對照。利用這些研究，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)調(diào)查了 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872)、IL-10-819T/C (rs1800871) 和 IL- 10-1082A/G (rs1800896) 基因多態(tài)性和不足月出生的風(fēng)險。

圖1：PRISMA 流程圖。PRISMA，系統(tǒng)評價和元分析的先進(jìn)報(bào)告項(xiàng)目。

研究特點(diǎn)

表1總結(jié)了免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)評價薈萃分析中納入研究的主要特征。從 2004 年到 2020 年，這些研究包括 538 例和 1123 例 IL-4-590C/T (rs2243250) 對照、787 例和 1756 例 IL-10-592A/C (rs1800872) 對照、1225 例和 1769 例 IL- 10-819T/C (rs1800871) 和 1612 例和 3386 例 IL-10-1082A/G (rs1800896) 的對照。因?yàn)椴皇撬械幕蛐投急昏b定出來，所以基因型的數(shù)量與病例和對照的數(shù)量有些不一致。大多數(shù)病例組是不足月出生患者，一些研究包括 PPROM 患者。大多數(shù)研究的 NOS 評分大于或等于 7，表明質(zhì)量較高。

表1:納入研究的主要特征

IL-4-590C/T (rs2243250)
作者	年	案例/控制	種族	年齡（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）或[范圍]	單核苷酸多態(tài)性	案例	控件	HWE( P )控制	表型	PTB時間	NOS評分
案例	控件	TT	電腦斷層掃描	抄送	TT	電腦斷層掃描	抄送
柳博米爾斯卡婭等	2020	50/50	烏克蘭	29.60 ± 6.30	TaqMan-SNP	2	11	37	3	19	28	0.92	可編程只讀存儲器	26-34W	8
海因茨曼等人	2009	121/270	德語	納米	納米	PCR-RFLP	2	25	94	7	74	189	0.95	PTB	<32W	6
卡利什等人	2004年	29/44	美國人	納米	納米	PCR-SSP	6	9	14	1	14	29	0.65	PTB	<37W	7
Annells 等人	2004年	202/185	澳大利亞人	29.33[15-44]	30[18-43]	PCR-SSP	4	36	162	2	46	137	0.39	PTB	20-35W	9
恩格爾等人	2005年	136/574	美國人	26.60 ± 6.40	26.60 ± 6.10	TaqMan-SNP	5	44	87	10	130	434	0.94	PTB	24-29W	7
IL-10-592A/C (rs1800872)
作者	年	案例/ 控制	種族	年齡（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）或[范圍]	單核苷酸多態(tài)性	案例	控件	HWE( P )控制	表型	PTB時間	NOS評分
案例	控件	抄送	交流電	AA	抄送	交流電	AA
柳博米爾斯卡婭等	2020	50/50	烏克蘭	29.60 ± 6.30	TaqMan-SNP	25	18	7	2	37	11	0.00	可編程只讀存儲器	26-34W	8
韓等人	2020	115/147	韓國人	30.52 ± 4.60	30.47 ± 4.89	PCR-RFLP	14	58	43	20	56	71	0.10	PTB	24-37W	9
潘迪等人	2018	559/559	印度人	25.85 ± 4.17	25.67 ± 3.72	ARMS-PCR	334	147	78	355	145	59	0.00	PTB	<37W	8
拉莫斯等人	2016 年	201/201	巴西人	22.80 ± 6.30 26.20 ± 6.20	23.90 ± 6.10	TaqMan-SNP	69	53	10	79	93	27	0.96	PTB/ PPROM	<37W	7
梅農(nóng)等人	2010	83/40	美國人	25.32 ± 5.53 27.33 ± 6.30	25.22 ± 5.29 27.33 ± 6.30	NM	45	33	5	26	10	4	0.07	PTB	22-36W	6
Engel et al	2005	136/574	American	26.60 ± 6.40	26.60 ± 6.10	TaqMan-SNP	69	55	12	256	247	71	0.34	PTB	24-29W	7
Annells et al	2004	202/185	Australian	29.33[15-44]	30[18-43]	PCR-SSP	123	69	10	112	64	9	0.97	PTB	20-35W	9
IL-10-819T/C(rs1800871)
Author	Year	Cases/ Controls	Racial	Age (mean ± SD) or [range]	SNP GM	Cases	Controls	HWE(P) control	Phenotype	PTB time	NOS score
Cases	Controls	CC	TC	TT	CC	TC	TT
Lyubomirskaya et al	2020	50/50	Ukrainian	NM	NM	TaqMan-SNP	11	2	37	4	7	39	0.00	PPROM	26-34W	8
Pandey et al	2018	559/559	Indian	25.85 ± 4.17	25.67 ± 3.72	ARMS-PCR	285	190	84	304	180	76	0.00	PTB	<37W	8
Ramos et al	2016	201/201	Brazilian	22.80 ± 6.30 26.20 ± 6.20	23.90 ± 6.10	TaqMan-SNP	64	56	12	78	93	28	0.97	PTB/ PPROM	<37W	7
Nuk et al	2012	77/200	Austrian	31[26-35]	29[24-34]	PCR-SSP	36	31	6	109	73	15	0.57	PTB	29-30W	7
Engel et al	2005	136/574	American	26.60 ± 6.40	26.60 ± 6.10	TaqMan-SNP	69	55	12	256	247	71	0.34	PTB	24-29W	7
Annells et al	2004	202/185	Australian	29.33[15-44]	30[18-43]	PCR-SSP	123	69	10	112	64	9	0.97	PTB	20-35W	9
IL-10-1082A/G (rs1800896)
Author	Year	Cases/ Controls	Racial	Age (mean ± SD) or [range]	SNP GM	Cases	Controls	HWE(P) control	Phenotype	PTB time	NOS score
Cases	Controls	GG	AG	AA	GG	AG	AA
Pandey et al	2018	559/559	Indian	25.85 ± 4.17	25.67 ± 3.72	ARMS-PCR	190	291	78	246	257	56	0.35	PTB	<37W	8
努克等人	2012	77/200	奧地利人	31[26-35]	29[24-34]	PCR-SSP	11	43	23	30	90	60	0.70	PTB	29-30W	7
梅農(nóng)等人	2010	83/40	美國人	25.32 ± 5.53 27.33 ± 6.30	25.22 ± 5.29 27.33 ± 6.30	納米	13	53	17	9	19	12	0.78	PTB	22-36W	6
莫拉等人	2009	192/198	巴西人	24.10 ± 6.20	23.60 ± 6.60	PCR-SSP	25	100	67	24	93	81	0.73	PTB	24-36+6W	7
斯通克等人	2008年	86/1362	奧地利人	23.70 ± 4.70	PCR-RFLP	14	52	20	237	669	456	0.76	PTB	<37W	7
斯佩爾等人	2006年	80/80	美國人	26.90 ± 6.60	26.40 ± 6.70	PCR-SSP	16	41	19	17	39	23	0.95	PTB	<37W	8
馬塔爾等人	2006年	139/119	巴西人	35[18-45]	納米	PCR-SSP	15	68	51	15	57	47	0.72	PTB	<37W	7
柯克等人	2006年	29/25	德語	32[22-44]	32[20-36]	PCR-RFLP	6	19	4	5	11	9	0.63	PTB	<29W	8
恩格爾等人	2005年	136/574	美國人	26.60 ± 6.40	26.60 ± 6.10	TaqMan-SNP	69	55	12	256	247	71	0.34	PTB	24-29W	7
卡利什等人	2004年	29/44	美國人	34[20-49]	PCR-SSP	4	14	9	8	19	14	0.73	PTB	24-37W	7
Annells 等人	2004年	202/185	澳大利亞人	29.33[15-44]	30[18-43]	PCR-SSP	61	85	56	40	101	44	0.21	PTB	20-35W	9

SD，標(biāo)準(zhǔn)差；HWE，Hardy-Weinberg 均衡；NOS，紐卡斯?fàn)?渥太華量表；PPROM，早產(chǎn)胎膜早破；GM，基因型法；W，周；PCR-RFLP，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)限制性片段長度多態(tài)性；NM，未提及；PTB，早產(chǎn)；VNTR，可變數(shù)量的串聯(lián)重復(fù)；PCR-SSP、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和序列特異性引物；ARMS-PCR，多重?cái)U(kuò)增耐藥突變系統(tǒng)；SNP，單核苷酸多態(tài)性。

薈萃分析結(jié)果

免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)綜述中的五項(xiàng)研究調(diào)查了 IL-4-590C/T (rs2243250) 多態(tài)性與早產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián)。在不同的遺傳模型下，未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)的總體風(fēng)險與 SNP 之間存在顯著關(guān)聯(lián)（表 2 )。種族亞組分析顯示，在不同遺傳模型下，PTB 與 IL-4-590C/T (rs2243250) 多態(tài)性之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。

表 2:總體分析和亞組分析的主要結(jié)果

IL-4-590C/T (rs2243250)
研究小組	T 等位基因與 C 等位基因	CT+TT 與 CC					TT 與 CT+CC				TT 與 CC	CT與CC	CC+TT 與 CT
或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）				P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值
全面的	1.03[0.61,1.75]	0.91	0.94[0.55,1.62]				0.83	1.73[0.91,3.28]	0.09	1.68[0.88,2.20]	0.12	0.87[0.53,1.42]	0.57	1.20[0.75,1.89]	0.45
亞組分析按種族
烏克蘭	0.53[0.26,1.08]	–	0.45[0.19,1.04]				–	0.65[0.10,4.09]	–	0.50[0.08,3.23]	–	0.44[0.18,1.17]	–	2.17[0.90,5.24]	–
德語	0.70[0.45,1.10]	–	0.67[0.41,1.11]				–	0.63[-.13,3.09]	–	0.57[0.12,2.82]	–	0.68[0.41,1.14]	–	1.45[0.87,2.43]	–
美國人	1.79[1.28,2.50]	0.30	1.79[1.24,2.59]				0.75	3.47[1.41,8.57]	0.17	3.96[1.58,9.88]	0.19	1.64[1.11,2.40]	0.68	0.66[0.45,0.96]	0.34
澳大利亞人	0.78[0.51,1.21]	–	0.70[0.44,1.14]				–	1.85[0.33,10.21]	–	1.69[0.31,9.38]	–	0.66[0.40,1.08]	–	1.53[0.93,2.49]	–
IL-10-592A/C (rs1800872)
研究小組	C 等位基因與. A等位基因	AC+CC與. AA					抄送與。AA+AC				抄送與。AA	交流與。AA	AA+CC與. 交流電
或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）				P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值
全面的	1.19[0.89,1.60]	0.24	1.13[0.90,1.42]				0.29	1.31[0.74,2.31]	0.36	1.51[0.86,2.64]	0.15	1.12[0.87,1.44]	0.36	1.09[0.70,1.69]	0.71
亞組分析按種族
烏克蘭	3.06[1.11,5.46]	–	1.73[0.61,4.91]				–	24[5.25,109.65]	–	19.64[3.50,114.14]	–	0.76[0.25,2.30]	–	5.06[2.15,11.91]	–
韓國人	1.09[0.75,1.58]	–	1.56[0.95,2.57]				–	0.88[0.42,1.83]	–	1.16[0.53,2.52]	–	1.71[1.01,2.90]	–	0.60[0.37,0.99]	–
美國人	1.13[0.79,1.60]	0.25	1.50[0.84,2.69]				0.82	0.99[0.51,1.91]	0.11	1.55[0.85,2.84]	0.86	1.46[0.78,2.74]	0.41	0.82[0.39,1.74]	0.09
澳大利亞人	0.94[0.67,1.32]	–	0.98[0.39,2.47]				–	1.01[0.67,1.53]	–	0.99[0.39,2.52]	–	0.97[0.37,2.54]	–	1.02[0.67,1.55]	–
印度人	0.83[0.68,1.00]	–	0.73[0.51,1.04]				–	0.85[0.67,1.09]	–	0.71[0.49,1.03]	–	0.77[0.51,1.15]	–	0.98[0.75,1.28]	–
巴西人	1.53[1.09,2.15]	–	1.92[0.89,4.10]				–	1.66[1.07,2.59]	–	2.36[1.07,5.22]	–	1.54[0.69,3.42]	–	1.31[0.84,2.04]	–
按 HWE p值
≤0.1	1.20[0.68,2.13]	0.00	1.01[0.77,1.33]				0.05	1.64[0.36,7.45]	0.00	1.83[0.50,6.63]	0.00	1.05[0.78,1.42]	0.06	1.08[0.41,2.84]	0.00
>0.1	1.22[0.94,1.59]	0.13	1.47[0.96,2.26]				0.55	1.28[0.99,1.66]	0.28	1.51[0.86,2.64]	0.86	1.30[0.82,2.04]	0.77	1.13[0.89,1.44]	0.72
IL-10-819T/C (rs1800871)
研究小組	C 等位基因與. T等位基因	TC+CC與. TT					抄送與。TT+TC				抄送與。TT	TC與. TT	TT+CC與. TC
或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）				P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值
全面的	1.04[0.92,1.17]	0.56	1.07[0.84,1.36]				0.59	1.04[0.89,1.21]	0.66	1.11[0.86,1.43]	0.41	1.03[0.79,1.34]	0.84	1.01[0.86,1.19]	0.92
按 HWE p值進(jìn)行亞組分析
<0.05	0.93[0.78,1.11]	0.07	0.92[0.67,1.27]				0.50	0.92[0.74,1.16]	0.04	0.94[0.67,1.31]	0.06	0.89[0.62,1.28]	0.18	0.96[0.75,1.23]	0.08
>0.05	1.14[0.97,1.35]	0.23	1.32[0.90.1.94]				0.72	1.14[0.92,1.42]	0.29	1.40[0.94,2.09]	0.50	1.23[0.82,1.85]	0.25	1.05[0.84,1.30]	0.71
IL-10-1082A/G (rs1800896)
研究小組		G 等位基因與. A等位基因					AG+GG與. AA				GG對。AA+AG				AG與. AA	AA+GG與. 股份公司
研究小組		或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值	或（95% 置信區(qū)間）	P值
全面的	0.99[0.90,1.09]	0.82	1.10[0.93,1.29]	0.27	0.90[0.77,1.05]	0.16	1.13[0.95,1.34]	0.16	0.87[0.76,0.99]	0.04
亞組分析按種族
德國人	1.59[0.74,3.40]	–	3.52[0.93,13.35]				–	1.04[0.28,3.04]	–	3.89[0.97,15.64]		0.41[0.14,1.24]	–
美國人	1.15[0.93,1.42]	0.83	1.36[0.92,2.00]				0.90	1.10[0.81,1.50]	0.50	1.39[0.92,2.08]	0.86	0.91[0.69,1.22]	0.34
澳大利亞人	1.10[0.83,1.45]	–	0.81[0.51,1.29]				–	1.57[0.99,2.49]	–	0.66[0.41,1.08]	–	1.66[1.11,2.47]	–
奧地利人	1.13[0.89,1.43]	0.52	1.44[0.98,2.10]				0.38	0.89[0.56,1.41]	0.83	1.52[1.02,2.26]	0.39	0.69[0.49,0.97]	0.53
巴西人	1.09[0.87,1.37]	0.53	1.20[0.87,1.64]				0.56	1.00[0.62,1.60]	0.66	1.22[0.87,1.70]	0.63	0.84[0.62,1.15]	0.78
印度人	0.74[0.62,0.88]	–	0.69[0.48,0.99]				–	0.66[0.51,0.83]	–	0.81[0.55,1.19]	–	0.78[0.62,0.99]	–

CI，置信區(qū)間；或，優(yōu)勢比；HWE，哈代-溫伯格平衡。

七項(xiàng)研究評估了 IL-10-592A/C (rs1800872) 多態(tài)性與早產(chǎn)之間的關(guān)系。在不同的基因因素模型下，未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)的總體風(fēng)險與 rs1800872 之間存在顯著關(guān)聯(lián)（表 2)。通過對照的種族和 HWE p值進(jìn)行的亞組分析也表明早產(chǎn)與不同遺傳模型下的 IL-10-592A/C (rs1800872) 多態(tài)性之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。

共納入 6 項(xiàng)研究探討 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性與早產(chǎn)的關(guān)系，不同基因模型下早產(chǎn)的總體風(fēng)險與 rs1800871 之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性表 2, )。通過對照的 HWE p值進(jìn)行的亞組分析也顯示早產(chǎn)風(fēng)險與不同遺傳模型下的 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。

納入 11 項(xiàng)研究以調(diào)查 IL-10-1082A/G (rs1800896) 多態(tài)性與早產(chǎn)風(fēng)險之間的聯(lián)系。過度顯性基因模型 AA + GG與. AG 顯示 IL-10-1082A/G (rs1800896) 和早產(chǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)（OR [95% CI] = 0.87[0.76, 0.99], p = 0.04）（表 2）。在過度顯性基因模型下，這種多態(tài)性對PTB易感性具有保護(hù)作用。在奧地利、美國、巴西、巴西和德國亞組中，不同遺傳模型下早產(chǎn)風(fēng)險與 rs1800896 之間沒有顯著關(guān)聯(lián)（圖 S8）。然而，從等位基因模型 G 等位基因與. A 等位基因，隱性模型 GG與。AA + AG，主導(dǎo)模型 AG + GG與. AA，以及過度主導(dǎo)模型 AA + GG與. AG在印度。但需要注意的是，樣本量很小，只包括了一項(xiàng)印度研究。

圖 2:IL-10-1082A/G(rs1800896) 多態(tài)性和早產(chǎn)的森林圖。等位基因模型（G vs A）、隱性模型（GG vs. AA+AG）、顯性模型（AG+GG vs AA）、共顯性模型（AG vs. AA）和過度顯性模型（AA+GG vs .AG）。每項(xiàng)研究的基因型計(jì)數(shù)、體重、OR、95% 置信區(qū)間。根據(jù)異質(zhì)性分別采用固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)模型。

在IL-10-1082A/G（rs1800896）發(fā)表偏倚方面，漏斗圖有比較明顯的不對稱性（圖 3)，表明存在一定程度的發(fā)表偏倚。由于異質(zhì)性低，不太可能是由異質(zhì)性引起的發(fā)表偏倚，如在圖 2. 通過目測對 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 的漏斗圖評估是對稱的，表明沒有顯著性差異發(fā)表偏倚。

圖 3:IL-10-1082A/G(rs1800896) 多態(tài)性的發(fā)表偏倚漏斗圖

根據(jù)隨機(jī)或固定效應(yīng)模型，使用留一法森林圖對納入研究進(jìn)行敏感性分析，以研究免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)結(jié)果的敏感性。研究的順序排除對上述所有發(fā)現(xiàn)沒有顯著影響，表明它們的穩(wěn)健性（圖 4)。

圖 4:敏感性分析：IL-10-1082A/G(rs1800896) 多態(tài)性和 PTB（AA+GG 與 AG）的留一法薈萃分析。

TSA 分析

為了提高免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果的穩(wěn)健性，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)對 IL-10-1082A/G (rs1800896) 的過度顯性基因模型（AA + GG與AG）、等位基因模型 T-等位基因與. IL-4-590C/T (rs2243250) 的 C 等位基因，C 等位基因與. IL-10-592A/C(rs1800872) 的 A 等位基因和 C 等位基因與. IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性的 T 等位基因 (圖 5 )。在每個多態(tài)性的所有基因模型中都進(jìn)行了TSA，發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，因此以上述結(jié)果為例。研究結(jié)果表明，IL-10-1082A/G (rs1800896) 多態(tài)性的過度顯性基因模型（AA + GG vs. AG）的累積 Z 曲線越過了試驗(yàn)順序監(jiān)測邊界（I 型錯誤 5%，Z得分 = 1.96) 在達(dá)到所需信息大小 (TSA = 4376) ( 圖 5）。在 IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性（分別為 TSA = 5142 和 34107）的等位基因模型中觀察到類似的模式。然而，IL-4-590C/T (rs2243250) 多態(tài)性等位基因模型的累積 Z 曲線沒有跨越試驗(yàn)序貫監(jiān)測邊界（I 型錯誤 5%，Z 分?jǐn)?shù) = 1.96），沒有達(dá)到所需信息大?。═SA = 10223）。因此，累積的證據(jù)足以支持 IL-10-1082A/G (rs1800896)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性和早產(chǎn)的結(jié)論在相應(yīng)的基因模型中。此外，需要更多的研究來證實(shí)不同基因模型中 IL-4-590C/T (rs2243250) 多態(tài)性與早產(chǎn)之間的真實(shí)關(guān)系。

圖 5:IL-10-1082A/G(rs1800896) 多態(tài)性和早產(chǎn)風(fēng)險之間的 TSA（AA+GG 與 AG）

SNP 的 eQTL

為了確定上述 SNP 是否在血液中顯示為 eQTL 的證據(jù)，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)檢查了 eQTL 的“QTLbase”。四個 SNP 的 eQTL的有效等位基因和p值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p < 10 ^-8）。

基因檢測在胎兒早產(chǎn)的應(yīng)用性研究

在本系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，過度顯性基因模型 AA+GG與. AG 揭示了 IL-10-1082A/G (rs1800896) 和早產(chǎn)之間的顯著關(guān)聯(lián)。此外，由于其他位點(diǎn)的基因檢測研究數(shù)量不足，本研究排除了許多其他 IL-4 和 IL-10 基因多態(tài)性的位點(diǎn)。

人類分娩是一個炎癥過程，當(dāng)炎癥平衡被破壞時，炎癥級聯(lián)反應(yīng)的形成可導(dǎo)致PTB的發(fā)生。抗炎細(xì)胞因子對于維持妊娠至關(guān)重要。此外，抗炎細(xì)胞因子 IL-4 和 IL-10 抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少 IL-4 和 IL-10 的產(chǎn)生可能增加對感染的易感性并導(dǎo)致早產(chǎn)。在比較早產(chǎn)和足月胎盤時，研究人員發(fā)現(xiàn)足月胎盤具有更高的 IL-4 和 IL-10 。此外，研究表明早產(chǎn)的炎癥反應(yīng)受基因控制。因此，IL-4 和 IL-10 中的 SNP 可能導(dǎo)致抗炎細(xì)胞因子降低，從而將細(xì)胞因子平衡轉(zhuǎn)向炎癥。因此，IL-4 和 IL-10 中的 SNP 已被廣泛研究為預(yù)測??早產(chǎn)風(fēng)險的潛在候選者。

在多胎妊娠中，-590 位的 IL-4 C > T 替代與 IL-4 的產(chǎn)生增加和對早產(chǎn)的易感性有關(guān) 。同樣，Heinzmann 等人。和 Belousova 等人發(fā)現(xiàn) IL-4-590C/T (rs2243250) 基因多態(tài)性與早產(chǎn)風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián) 。另一方面，Lyubomirskaya 等人發(fā)現(xiàn) IL-4 SNP 與烏克蘭扎波羅熱地區(qū)人群中 PPROM 的風(fēng)險或保護(hù)作用之間沒有顯著關(guān)聯(lián) 。這項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn) IL-4-590C/T (rs2243250) 基因多態(tài)性與早產(chǎn)之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。然而，IL-4 590 T 等位基因頻率在某些種族群體中異常高。免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)基于種族的亞組分析還發(fā)現(xiàn) IL-4-590C/T (rs2243250) 基因多態(tài)性與早產(chǎn)之間沒有顯著聯(lián)系。這可能是由于納入的研究數(shù)量較少，研究之間存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，這需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

另一種眾所周知的可以抑制促炎細(xì)胞因子的抗炎細(xì)胞因子是 IL-10 。IL-10 的基因變異可能會影響基因表達(dá)，從而影響其水平，從而導(dǎo)致孕婦和早產(chǎn)的炎癥失衡。IL-10-592A/C (rs1800872)、IL-10-819T/C (rs1800871) 和 IL-10-1082A/G (rs1800896) 中的多態(tài)性是早產(chǎn)研究中常見的 SNP 。然而，對 IL-10 基因多態(tài)性和早產(chǎn)的研究得出了相互矛盾的結(jié)果。梅農(nóng)等人。發(fā)現(xiàn) IL-10 SNPs 和早產(chǎn)相互作用的差異可能有基因基礎(chǔ)。同時，Moura 等人、Stonek 等人和 Mattar 等人。表明 IL-10-1082A/G (rs1800896) 多態(tài)性不是識別早產(chǎn)風(fēng)險增加的女性的基因標(biāo)記。然而，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，IL-10-1082A/G (rs1800896) 過度顯性基因模型 AA+GG與. AG對PTB有顯著的保護(hù)作用。同樣，Kerk 等人。揭示 IL-10-1082A/G (rs1800896) 可能在持續(xù)不到 29 周的嚴(yán)重早產(chǎn)中起作用。在 IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 的其他基因模型與早產(chǎn)之間未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。此外，在亞組分析中未發(fā)現(xiàn)種族差異。

埃斯克代爾等人。發(fā)現(xiàn)人類分泌 IL-10 的能力因 IL-10 基因座的基因組成而異。同樣，蘇亞雷斯等人。發(fā)現(xiàn) IL-10（mRNA 和血清蛋白）水平顯示出顯著的個體間變異，這些變異在基因啟動子處受多態(tài)性變異的基因控制。1082 G 基因型純合子個體的 IL-10 水平有較高的趨勢，但 AG 和 AA 基因型組之間 IL-10 的表達(dá)沒有差異。該研究還發(fā)現(xiàn)，在具有-1082 GG和GA基因型的個體中，IL-10轉(zhuǎn)錄物的濃度相當(dāng)分散（四分位距= 13.85和18.87），表明還涉及其他基因或環(huán)境因素。此外，體外和動物研究表明，IL-10 可以改善 LPS 誘導(dǎo)的早產(chǎn)模型的結(jié)果。臨床研究表明，較低的 IL-10 水平與早產(chǎn)顯著相關(guān)，并有可能用作預(yù)測早產(chǎn)的生物標(biāo)志物。eQTL 評估結(jié)果表明，本研究中的 4 個 SNP（rs2243250、rs1800872、rs1800871 和 rs1800896）與相應(yīng)基因（IL-4 和 IL-10）的表達(dá)顯著相關(guān)，這也證明了過- PTB上IL-10-1082A/G（rs1800896）多態(tài)性的顯性基因模型AA+GG vs AG可能是由于血液中IL-10表達(dá)的增加。總體而言，這些發(fā)現(xiàn)表明 AA+GG 與 IL-10-1082A/G (rs1800896) 基因型的 AG 對早產(chǎn)的保護(hù)作用可能是由于 IL-10 水平的增加。此外，-1082 AG 和 AA 基因型之間的差異可能是由于其他未知的基因或環(huán)境因素。

免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)的研究也有一些局限性。首先，涉及 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 的研究數(shù)量很少。其次，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)只對不同國家進(jìn)行了亞組分析，而沒有在國家不同種族之間進(jìn)行分析，這可能掩蓋了種族差異引起的相關(guān)性。第三，IL-10-1082A/G（rs1800896）存在發(fā)表偏倚風(fēng)險，部分基因型數(shù)據(jù)是通過計(jì)算得到的，可能與原始數(shù)據(jù)存在差異。賊后，沒有發(fā)表偏倚表明 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 的納入研究存在顯著的異質(zhì)性。

總之，免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，過度顯性基因模型 AA + GG與. IL-10-1082A/G（rs1800896）多態(tài)性的AG可能與PTB的基因易感性有關(guān)，并可能具有保護(hù)作用。另一方面，IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性與早產(chǎn)無關(guān)。由于納入研究的局限性和發(fā)表偏倚的風(fēng)險，未來需要在更大人群中進(jìn)行研究來證實(shí)免疫科基因檢測如何識別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果。

Association of IL-4 and IL-10 Polymorphisms With Preterm Birth Susceptibility: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Cao XL, Zhou XY, Xu NX, Chen SC, Xu CM.Front Immunol. 2022 Jul 4;13:917383. doi: 10.3389/fimmu.2022.917383. eCollection 2022.

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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