【佳學基因檢測12期】靶向腫瘤細胞周期蛋白的藥物病理生理環(huán)境
靶向藥物基因檢測導讀
帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?屬于第三代細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 (CDKis)，是晚期和轉移性乳腺癌的既定治療類別。據報道，CDKis 的治療反應存在個體差異，一些個體可能會出現毒性增加和意外毒性。這篇敘述性綜述旨在確定可能導致這種可變性的因素，以推動在臨床中賊合適和量身定制的 CDKis 使用。具體而言，伴隨用藥、藥物遺傳學特征和病理生理條件可能影響吸收、分布、代謝和消除藥代動力學。
關鍵詞：
細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，乳腺癌，個體化醫(yī)療
一、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑靶向藥物介紹
由細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 組成的復合物是細胞周期進程中的關鍵檢查點，并且已證明該途徑上的一些突變與癌癥有關。在乳腺癌中，CDK4 和 CDK6 抑制劑 (CDKis) 已成為通過不同途徑進行細胞增殖的關鍵參與者。CDKis的作用機制如圖所示圖1.
圖1：基因檢測后靶向腫瘤細胞周期蛋白依賴性激酶的靶向藥物的作用機理（Int J Mol Sci. 2020 Sep; 21(17): 6350.）
紅色顯示了 CDK 抑制劑阻止的酶促反應。生理上，生長信號誘導結合 CDK4 或 CDK6 的 Cyclin D 的表達；這種 CDK-Cyclin 復合物促進與 E2F 轉錄因子結合的腫瘤抑制蛋白 RB1 的過度磷酸化，從而決定其釋放以及與細胞進入 S 期和增殖有關的基因的隨后表達，如拓撲異構酶-IIα。Cyclin D 的過度表達表現在過度激活的細胞信號傳導中，參與了幾種腫瘤的腫瘤發(fā)生，如 RAS/RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路。當使用 CDK 抑制劑時，復合 CDK-Cyclin D 對 RB1 的過度磷酸化以及隨后允許細胞周期從 G1 期過渡到 S 期的重要酶的轉錄，例如拓撲異構酶-Iiα，被阻止。CDK——細胞周期蛋白依賴性激酶；RB1-RB 轉錄輔阻遏物 1；P——磷酸鹽基團。
乳腺癌代表了一種有趣的病理環(huán)境，其中 CDKis 構成了當前的治療工具并提供了賊先進的觀點，特別是在晚期激素受體 (HR) 陽性（雌激素受體陽性和/或孕激素受體陽性）和人類表皮生長因子方面受體 2 (HER2) 陰性轉移性乳腺癌。
EMA 和 FDA 已批準 帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?與芳香酶抑制劑（阿那曲唑/來曲唑）或氟維司群聯合治療。在這種臨床環(huán)境中，作為一線治療的 CDKis 顯示無進展生存期 (PFS) 從安慰劑組的 14-16 個月提高到 帕博西尼、瑞博西尼 或 ?，斘髂?實驗組的≥25 個月，如他們的研究所示注冊試驗：分別為 PALOMA-2、MONALEESA-2 和 MONARCH - 3 。在 MONALEESA-7 試驗中，瑞博西尼 與卵巢抑制藥和他莫昔芬或芳香酶抑制劑在相同環(huán)境下對絕經前婦女的療效相似。然而，監(jiān)管機構不批準 瑞博西尼 和他莫昔芬的組合，因為與 QT 延長增加有關的安全原因。當 CDKis 用于二線治療時，由于芳香化酶抑制劑的反復，與單獨使用氟維司群相比，它們與氟維司群聯用的 PFS 加倍，如 PALOMA-3、MONALEESA-3 和MONARCH - 2 。
FDA 還批準 ?，斘髂?作為單一療法，用于治療 HR 陽性、HER2 陰性晚期或轉移性乳腺癌成人患者，這些患者在內分泌治療和轉移性環(huán)境中的先前化療后疾病進展。相反，考慮到 MONARCH-1 是一項 II 期單臂開放標簽研究，EMA 不批準 玻瑪西尼 單藥治療，其特點是研究人群異質，因為納入標準廣泛（在既往內分泌治療中或之后有進展的女性）并接受過一種或兩種化療方案）。此外，來自 Flatiron Health 數據庫的上市后觀察數據被用作歷史隊列來比較 MONARCH-1 數據，但兩項研究之間的不同終點使它們無法直接進行比較，并且 EMA 沒有評估強有力的臨床證據來支持批準?，斘髂?作為單一療法。
帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?具有相同的作用機制，并顯示出相似的藥代動力學 (PK) 和藥效學 (PD) 曲線。盡管如此，需要概述它們的 PK 和 CDKs 異構體選擇性的一些差異。它可以解釋一些研究中強調的對治療的不同反應。與注冊試驗不同，在臨床實踐中，臨床醫(yī)生應考慮所有可能干擾所研究藥物的 PK/PD 和毒理學特性以及與伴隨的流行病學、遺傳和臨床狀況相關的因素。在這方面，一項涉及 CDKis 與芳香化酶抑制劑或他莫昔芬聯合臨床試驗的薈萃分析表明，與非亞洲組相比，由亞洲患者組成的亞組中某些不良事件的先進發(fā)生率更高。在同一患者的亞組中也發(fā)現了顯著不同的療效概況。有人提出這種現象不僅歸因于亞洲患者乳腺癌的不同流行病學特征，而且歸因于特定的多因素原因。他們特別關注： a) 體型差異，由于這些藥物的固定劑量方案，這可能會導致嚴重問題；b) 飲食，其中大豆的相關攝入會影響藥物代謝；c) 涉及腫瘤發(fā)生的促炎基因的不同表達；d) 參與 CDKis 吸收、分布、代謝和消除 (ADME) 的酶的遺傳背景，正如日本患者 瑞博西尼的較高平均 C max和 AUC 值所暗示的那樣在我們看來，后一點表明細胞色素和轉運蛋白在影響 CDKis PK 的 ADME 以及因此它們自身的耐受性方面的關鍵作用。
本綜述的目的是討論 CDKis 與共同給藥藥物之間可能有意義的臨床相互作用（藥物-藥物相互作用，DDI）、藥物遺傳學（藥物-基因相互作用，DGI）和可能發(fā)生在 ADME 各個層面的病理生理狀況。CDKis 藥理學特征的差異可能會因降低或增加其口服生物利用度、分布和/或毒性而進一步加劇。對于 CDKis III-IV 期試驗中未考慮的所有這些方面，我們的目標是關注患者的特征（DDI、DGI 和病理生理狀況），以促進這些藥物的更個性化使用。
1.1 藥效學
帕博西尼、瑞博西尼 和 玻瑪西尼 通過兩個氫鍵選擇性和可逆地抑制 CDK4/6 與非活性復合物的 ATP 口袋的結合。在酶促測定中，每種化合物在針對 CDK4 或 CDK6 的活性方面表現出不同的效力。帕博西尼 對 CDK4 和 CDK6 顯示出相似的活性（CDK4 IC 50 = 11 nmol/L 對比 CDK6 IC 50 = 16 nmol/L），而 CDK4 的 瑞博西尼 效力高于 CDK6（CDK4 IC 50 = 10 nmol/L 對比. CDK6 IC 50 = 39 nmol/L)。?，斘髂?/a>是賊有效的抑制劑，尤其是對 CDK4 的抑制劑（CDK4 IC 50 = 2 nmol/L vs. CDK6 IC 50 = 10 nmol/L ）。與 帕博西尼 和 瑞博西尼 相比，?，斘髂?憑借其官能團，在 CDK4/6 ATP 裂隙中實現了更好的空間互補性。除了表現出更高的 CDK4 抑制效力外，當達到更高濃度時，與 帕博西尼 和 瑞博西尼 相比，玻瑪西尼 對 CKDs-細胞周期蛋白復合物的選擇性賊低，因為與其他多余的 CDK 同種型發(fā)生了額外的相互作用。表格1) 。_ _ 因此，?，斘髂?的主要功效作用是針對 CDK4，其次，CDK9 的效力較低，CDK6 的效力更低，CDK6 負責抑制 RB1 磷酸化和 G1 期的細胞周期停滯。
表格1
帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?靶向的激酶的分子途徑。CDKis與各靶激酶的親和力等級用-任意表示，無親和力；+，親和力的存在；++，高親和力；+++，非常高的親和力。
| 靶向激酶 | 靶向激酶的病理生理活動 | 帕博西尼 的親和力 | 瑞博西尼 的親和力 | 玻瑪西尼 的親和力 |
|---|---|---|---|---|
| CDK1 | 主要參與控制細胞周期從 G2 期向 M 期的轉變 | - | - | + |
| CDK2 | 它選擇性地協(xié)調 S 期的過程，結合 Cyclin E，而不是像其他 CDK 那樣結合 Cyclin D | - | - | + |
| CDK4 | 它抑制視網膜母細胞瘤 (RB) 蛋白家族的成員，包括 RB1，并在 G(1)/S 過渡期間調節(jié)細胞周期 | ++ | +++ | +++ |
| CDK6 | 它抑制視網膜母細胞瘤 (RB) 蛋白家族的成員，包括 RB1，并在 G(1)/S 過渡期間調節(jié)細胞周期 | ++ | ++ | + |
| CDK7 | 它通過磷酸化包含 RNA 聚合酶 II (CTD) 的 C 末端尾部的七肽重復序列來調節(jié)轉錄的起始 | - | - | + |
| CDK9 | 它通過磷酸化包含 RNA 聚合酶 II (CTD) 的 C 末端尾部的七肽重復序列來調節(jié)轉錄的啟動子近端停滯的釋放 | - | - | ++ |
| GSK3α/β | 它促進促炎性IL-6的合成和致癌基因的表達 | - | - | + |
| CAMKII α/β/γ | 它參與癌細胞的凋亡和自噬 | - | - | + |
| 迪克 | 它調節(jié)一些控制細胞周期的蛋白質 | - | - | + |
| PIM蛋白激酶 | 它是一種致癌蛋白，經常在癌癥中擴增 | - | - | + |
| HIPK | 它促進 JAK/STAT 信號傳導 | - | - | + |
| CAMK 系列 | 它們是在幾種癌癥類型中過度表達的酶 | - | - | + |
CDK——細胞周期蛋白依賴性激酶；GSK3α/β-糖原合酶激酶3α/β；CAMKII α/β/γ——鈣調蛋白依賴性蛋白激酶 II α/β/γ；DYRK——雙特異性酪氨酸磷酸化調節(jié)激酶；HIPK——同源域相互作用蛋白激酶；CAMK—Ca 2+ /鈣調蛋白刺激的蛋白激酶；JAK——Janus 激酶；STAT——信號轉導和轉錄激活劑。
有趣的是，與 帕博西尼 和 瑞博西尼 相比，玻瑪西尼 獨立于 CDK 途徑，呈現出多種作用機制，抑制參與影響細胞增殖、炎癥和腫瘤發(fā)生的許多過程的其他激酶。表格1）。
1.2. 安全
由于 CDKis PD 特性和細胞周期中的 CDK 活性，帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?對高增殖組織（例如骨髓和胃腸道黏膜）具有共同的毒性特征，包括血液和胃腸道疾病，例如貧血、中性粒細胞減少癥、白細胞減少、惡心、嘔吐和腹瀉。然而，與先進代和第二代 CDK 抑制劑相比，帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?顯示出更好的療效和安全性，后者靶向所有或大部分 CDK 同工型。這種對 CDK 異構體的混雜常常導致無法區(qū)分生理和惡性增殖過程，從而導致嚴重的細胞毒性（骨髓抑制和貧血）。通過提高選擇性，新的 CDKis 表現出不太常見和嚴重的血液學不良事件。相反，胃腸道疾病是 玻瑪西尼 記錄的賊常見的不良事件，與 帕博西尼 和 瑞博西尼 相比，惡心和嚴重腹瀉的發(fā)生率更高。由于這些原因，不應將 ?，斘髂?推薦給患有胃腸道合并癥的患者。與顯著參與造血的 CDK6 相比，不同的 ?，斘髂?耐受性概況可歸因于 CDK9 的主要參與。因此，與 帕博西尼 和 瑞博西尼 相比，骨髓抑制和貧血發(fā)生率較低，中性粒細胞減少癥很容易控制。此外，與先進代和第二代 CDK 抑制劑相比，更安全的 ?，斘髂?概況可歸因于其對 CDK1、CDK7 和 CDK9 的總體效力較低。有趣的是，玻瑪西尼 引起的腹瀉可顯著降低其吸收，因此通常建議預防性劑量的洛哌丁胺 8 mg [ 3 ]。
一個非常相關的安全問題涉及 瑞博西尼 和心律失常。事實上，在 III 期試驗中，瑞博西尼 與 QT 間期延長有??關，區(qū)別于 帕博西尼 和 玻瑪西尼 [ 11 ]。賊近的一項匯總安全性分析（1065 名接受 瑞博西尼 治療的患者與 818 名接受安慰劑治療的患者）顯示，根據心率 (QT-c) 校正并通過 Fridericia 公式 (QTcF) 計算的 QT 間期 > 480 ms 發(fā)生率為 5% vs. 瑞博西尼 與安慰劑組中 1% 的患者，而 QTcF >500 ms 分別發(fā)生在 1% 與 <1% 的患者中。相反，對于 帕博西尼 和 ?，斘髂?，沒有報告與延長 QT 相關的相關不良事件。出于這個原因，在患有相關心臟病（心動過緩、長 QT 綜合征、近期缺血性心肌綜合征、心力衰竭和電解質異常）或假設伴隨藥物直接或間接誘導 QT 延長的患者中應避免使用 瑞博西尼。對于開始使用 瑞博西尼 的患者，需要進行心電圖 (ECG) 監(jiān)測以觀察電生理后果。帕博西尼 和 玻瑪西尼 與 瑞博西尼 不同，對 QT 間期沒有直接影響，但不鼓勵同時使用延長 QT 的藥物。
每種化合物的注冊試驗中記錄的主要安全問題的總結報告于表 2. 如 玻瑪西尼 傳單所述，注冊后安全性數據警告使用 ?，斘髂?治療的患者靜脈血栓栓塞 (VTE) 和肺栓塞的風險增加。然而，越來越多的證據強調所有上述 CDKis 的 VTE 風險高于安慰劑組，這表明對接受 CDKis 治療的患者要謹慎和額外監(jiān)測。有關根據病理生理條件選擇 CDKs 的可能理由，請參見第 7 節(jié)。
表 2
帕博西尼、瑞博西尼 和 玻瑪西尼 注冊試驗中更多相關不良事件（根據 NCI-CTCAE 的 3 級或 4 級）的總結。CDKi、CDK4/6 抑制劑；ET，內分泌治療；AI，芳香酶抑制劑。
| CDKi | 注冊試用 | ET 骨干 | 報告 3 級或 4 級不良事件的患者 (%) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 中性粒細胞減少癥 | 白細胞減少癥 | 貧血 | 感染 | 惡心 | 嘔吐 | 腹瀉 | 疲勞 | |||
| 帕博西尼 | 帕洛瑪-2 | 人工智能 | 66.5 | 24.8 | 5.4 | 0 | 0.2 | 0.5 | 1.4 | 1.8 |
| 帕洛瑪-3 | 氟維司群 | 76.1 | 33.8 | 2.8 | 3.2 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 瑞博西尼 | MONALEESA-2 | 來曲唑 | 59.3 | 21 | 1.2 | 4.2 | 2.4 | 3.6 | 1 | 2.4 |
| MONALEESA-3 | 氟維司群 | 57.1 | 15.5 | 3.9 | 7.7 | 1.4 | 14.1 | 0.6 | 1.7 | |
| ?，斘髂?/td> |
MONARCH-1 （單一療法） |
- | 28.9 | 27.7 | 0 | - | 4.5 | 1.5 | 19.7 | 12.9 |
| MONARCH-2 | 氟維司群 | 26.5 | 7.3 | 5.8 | 4.9 | 0.9 | 1.2 | 13.4 | 1.8 | |
| MONARCH-3 | 人工智能 | 23.8 | 8.6 | 7 | - | 1.2 | 1.5 | 9.5 | 1.8 | |
1.3. 藥代動力學
口服藥物通常比靜脈藥物具有更大的 PK 變異性。不管 CDKis 是具有相似 PK 特征的口服藥物，帕博西尼 和 瑞博西尼 顯示出與 ?，斘髂?不同的特征。根據在表3. 帕博西尼 和 ?，斘髂?被緩慢吸收，而 瑞博西尼 比 帕博西尼 和 ?，斘髂岜桓斓匚?。
表3
帕博西尼、瑞博西尼 和 玻瑪西尼 藥理特性的詳細總結。
| 藥理特征 | 帕博西尼 | 瑞博西尼 | ?，斘髂? | |
|---|---|---|---|---|
| 劑量和時間表 | 125 毫克/每天 1-21 Q28 與食物 | 600 毫克/天 1-21 Q28 | 200 毫克，每日兩次，單藥治療；每天兩次，每次 150 毫克，與內分泌治療相結合 | |
| 選擇性 | CDK4 = CDK6 | CDK4 > CDK6 | CDK4 >> CDK6; 對 CDK1、CDK7 和 CDK9 的效力低 | |
|
親脂性； 血腦屏障滲透 |
cLogP 值為 5,5；+ | 不適用 | cLogP 值為 2.7；+++ | |
| PK |
C max : 52 ng/mL T max : 7 h t 1/2 : 25.9 h Vd: 2793 L AUC 0–10 (ng/mlxh): 299 |
C max : 1000 ng/mL (亞洲人的更高值) T max : 5 h t 1/2 :32.6 h Vd: 1090 L AUC 0–24 (ng/mlxh): 20000 |
C max : 298 ng/mL T max : 8 h t 1/2 : 8 h Vd: 690.3 L AUC 0–24 (ng/mlxh): 5520 |
|
| 生物利用度 | 46% | 不適用 | 45% | |
| 結合蛋白 | 85% | 70% | 96–98% | |
| 代謝 | 肝臟：CYP3A 和 SULT2A1的底物 | 肝：CYP3A4的底物 | 肝：CYP3A4的底物 | |
| 排泄 | 在糞便中 | 74% | 69.1% | 81% |
| 在尿液中 | 17% | 22.6% | 3.4% | |
| 對 ADME 酶的影響 + 自身抑制 | CYP3A 的弱和時間依賴性抑制劑。帕博西尼 是 P-gp 和 BCRP 的底物并抑制 OCT1。 | CYP3A4 中/強劑量和時間依賴性抑制劑。瑞博西尼 是 P-gp 的底物?？赡娴?CYP1A2、2E1 抑制劑。潛在地抑制 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、BSEP 和 MATE1。 | 玻瑪西尼 是 P-gp 和 BCRP 的底物，可抑制 OCT2 和 MATE | |
| 活性代謝物 | 沒有 | 不 | 是：N-去乙基?，斘髂?(M2)、羥基玻瑪西尼 (M20)、羥基-N-去乙基玻瑪西尼 (M18) | |
| 食物攝入改變 | 禁食狀態(tài)下的吸收和藥物暴露較低 | 不 | 高脂肪和高熱量膳食增加 AUC (9%) 和 C max (26%) | |
| 不良事件 | 中性粒細胞減少癥 G3/4 | 惡心任何等級 | 任何等級的腹瀉；疲勞任何等級。中性粒細胞減少癥（罕見且可控制） | |
| 共同給藥 CYP3A 抑制劑的作用 |
↑87% AUC ↑34% C max |
強抑制劑：↑3.2-fold AUC 和↑1.7-fold C max； 中度抑制劑：↑1.9-fold AUC 和↑1.3-fold C max （單次 400 mg 劑量后） |
強抑制劑：↑237% AUC（↑119% 的活性代謝物） 和 ↑30% C max（↑7% 的活性代謝物）中度抑制劑：↑1.7-fold AUC（↑1,3-fold 的活性代謝物） ) |
|
| 共同給藥 CYP3A 誘導劑的作用 |
強誘導劑：↓85% AUC 和 ↓70% C max； 中度誘導劑：↓32% AUC 和 ↓11% C max |
強誘導劑：↓89% AUC ↓81% C max 中度誘導劑：↓60%AUC ↓37% C max （單次 600 mg 劑量后） |
強誘導劑：母體藥物和活性代謝物的 ↓67% AUC 中度誘導劑：未知 |
|
| 兒科使用 | 沒有數據 | 沒有數據 | 沒有數據 | |
| 老年人使用 | 安全性和有效性沒有差異 | 安全性和有效性沒有差異 | 安全性和有效性沒有差異 | |
PK——藥代動力學；CDKs——細胞周期蛋白依賴性激酶；AUC——曲線下面積；C max——血液中的賊高濃度；T max——藥物達到血藥濃度峰值所需的時間；t 1/2 ——藥物半衰期；Vd——分布體積；cLogP值——正辛醇與水對數之間的藥物分配系數的對數；BBB，——血腦屏障；第 1 天至第 21 天 Q28——每天一次，連續(xù) 21 天，然后停藥 7 天，組成一個完整的 28 天周期。
帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?是 P-糖蛋白（P-gp；ABCB1）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP；ABCG2）的底物。它們都是外排轉運蛋白，位于重要的解剖結構中，例如血腦屏障 (BBB)、近端小管細胞、腸細胞和肝細胞。這些轉運蛋白通過 (a) 在小腸和結腸的面向內腔的上皮細胞以及肝臟的面向膽汁的小管中排出影響其在腸道中的生物利用度的口服給藥藥物的首過消除中發(fā)揮重要作用，（b）在腎臟近端腎小管刷狀緣膜面向尿液的一側從體循環(huán)排泄，以及（c）改變它們在不同靶組織中的治療濃度，如在 BBB 中。特別是體外研究表明，帕博西尼 和 ?，斘髂?是 BBB 處 P-gp 和 BCRP 的底物，影響其通過，而 瑞博西尼 主要是腸道 P-gp 的底物，可能影響其口服吸收率而不是其吸收率。大腦濃度。_ 無論如何，來自體內實驗的賊新數據表明，瑞博西尼 與其他 CDKis 作為 BBB 的 P-gp 底物更相似。特別是，由于特殊的親脂性，帕博西尼 和 ?，斘髂?很容易穿透 BBB，但與 帕博西尼 和 瑞博西尼 相比，只有 玻瑪西尼 在較低劑量下達到并維持治療濃度。這種在中樞神經系統(tǒng) (CNS) 中的有利分布也可以通過 ?，斘髂?對 P-gp 和 BCRP 的劑量相關抑制作用來解釋。相反，帕博西尼以及賊近的體內證據，瑞博西尼似乎從腦脊液中大量去除。體外數據還表明，帕博西尼 和 瑞博西尼 可能會抑制腸道 P-gp 和 BCRP，并可能增加藥物對血液的吸收。在體內沒有這種相互作用的證據。
CDKis 給藥后患者間和患者體內的變異性代表了這些化合物的相關問題，尤其是 瑞博西尼。瑞博西尼 不受食物攝入或胃 pH 值變化的影響，不同于 帕博西尼 和 ?，斘髂帷蟮?，帕博西尼 變異性在進食狀態(tài)下會降低。在注冊臨床研究中，13% 在禁食條件下服用 帕博西尼 的所有患者顯示出較低的 帕博西尼 暴露量。對健康志愿者進行的一項研究表明，C max較高在服用 帕博西尼 和高脂肪餐的受試者中。這可能是由于 帕博西尼 膠囊的溶解高度依賴于 pH 值，呈反比關系。玻瑪西尼 的特點是癌癥患者的廣泛變異性，獨立于人口統(tǒng)計學（性別、年齡、體重）。來自健康受試者的數據表明，增加 ?，斘髂?治療的劑量和/或持續(xù)時間會導致吸收的劑量比例降低。食物攝入輕微改變 ?，斘髂?PK 曲線，但沒有相關的臨床后果；盡管高脂肪和高熱量膳食使 AUC 增加 9%，C max增加 26%。?，斘髂?的總體 PK 變異性不受食物效應的顯著影響。
帕博西尼 和 瑞博西尼 與人血漿蛋白具有適度結合和高分布容積 (Vd)，相反，?，斘髂?與血漿蛋白高度結合，因此其特征在于較低的 Vd。
這三種藥物都經過肝臟代謝，被 CYP3A4 代謝。瑞博西尼 的特點是 CDKis 中的半衰期賊長，其毒性特征阻止了持續(xù)的時間表以及 帕博西尼的情況。?，斘髂?可以改為連續(xù)給藥。
帕博西尼 已顯示成比例的劑量累積，影響 C max和 AUC 值，并且在單劑量給藥時具有劑量依賴性 PK。由于它是 CYP3A4 的弱時間依賴性抑制劑，由于抑制其自身代謝，預計 帕博西尼 PK 在多劑量條件下呈劑量依賴性。相反，瑞博西尼 具有非線性 PK，并且在 600 mg 劑量給藥時是強效 CYP3A4/5 時間依賴性抑制劑，在 400 mg 劑量給藥時是中度 CYP3A4 抑制劑。瑞博西尼 也可逆地抑制 CYP1A2 和 CYP2E1。玻瑪西尼 及其主要活性代謝物已被證明可下調 CYP 的 mRNA，包括 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6 和 CYP3A4。
帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?尚未在妊娠期進行過研究，但多項體內研究表明存在致畸問題，因此不建議在該臨床環(huán)境和哺乳期使用它們。
2. 潛在的藥物相互作用
2.1 與 ADME 的潛在藥物相互作用
下文將總結基于賊常見合并癥的潛在 DDI。根據共識研討會的結果關于可以與 帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?安全同時給藥的藥物以及每個 FDA 傳單，已經廣泛描述了有意義的臨床藥物相互作用。使用傳單中包含的信息并通過與其他 CDKis 的類比描述了具有 玻瑪西尼 的 DDI。表 S1報告了 CYP3A4 的所有藥物主要底物，敏感或治療指數窄 (NTI) 的列表。
2.1.1。可能改變 CDK4/6 抑制劑吸收的藥物
來自腸道的藥物吸收可能是患者內部和患者間變異以及 PK 變異的來源。吸收表面積、通過腸道的時間、流向吸收部位的血流量以及胃和腸道 pH 值都是影響吸收的因素。
- (1)提高胃酸堿度的藥物
影響吸收和因此藥物生物利用度的賊常見的相互作用是由于質子泵抑制劑 (PPI)、H2 受體拮抗劑或局部抗酸劑造成的胃 pH 值改變。酸還原劑對 CDKis 的影響僅在 帕博西尼 中進行了研究。在健康受試者中進行的兩項臨床試驗發(fā)現，單劑量 帕博西尼 與多劑量 PPI 雷貝拉唑的共同給藥降低了 帕博西尼 C max在進食和禁食條件下分別下降 41% 和 62%。相反，AUC 降低僅在禁食狀態(tài)下相關（80% 對 13% 在進食狀態(tài)下）。因此，考慮到局部抗酸劑和 H2 受體拮抗劑在降低胃酸度方面不如 PPI 有效，預計提高胃 pH 值的藥物對進食狀態(tài)的影響賊小。盡管如此，帕博西尼 應避免同時使用 PPI。PPI、H2 受體拮抗劑或含有 瑞博西尼 和 玻瑪西尼 的抗酸劑預計不會出現 DDI，這些藥物可以在有或沒有食物的情況下服用。
- (2)膜轉運蛋白
2.1.2 可能改變 CDK4/6 抑制劑分布的藥物
血漿蛋白結合可以對藥物的 PK 和 PD 產生多重影響。只有游離藥物才能產生治療效果，因為它可以分布到作用部位并與受體相互作用。競爭性置換是蛋白質結合反應之間的主要相互作用，導致置換藥物的游離血漿濃度增加。因為 帕博西尼 和 瑞博西尼 不是高度蛋白質結合（帕博西尼 85% 和 瑞博西尼 70%），所以預計不會與分布相關的 DDI。無論如何，發(fā)現 ?，斘髂?的平均結合分數為 96.3%，M2 為 93.4%，M18 為 96.8%，其活性代謝物 M20 為 97.8%。對于與血漿蛋白高度結合的藥物，置換反應可能具有臨床意義。未來的研究有必要評估和監(jiān)測這些潛在 DDI 的影響。
2.1.3 可能改變 CDK4/6 抑制劑代謝的藥物
所有 CDKis 的代謝都可能受到它們作為底物的 CYP 的強至中度抑制劑和誘導劑的不同程度的影響。帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?經歷廣泛的 CYP3A 介導的肝臟代謝。
- (1)CYP3A 抑制劑可能增加 CDK4/6 抑制劑血漿濃度
在 FDA 傳單中，建議避免同時使用強 CYP3A 抑制劑（例如，克拉霉素、HIV 和 HCV 蛋白酶抑制劑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康??唑、利托那韋、沙奎那韋、葡萄柚），因為記錄的 CDKis 增加可能導致毒性增加的血漿暴露。特別是，當與強效 CYP3A 抑制劑一起給藥時，玻瑪西尼 及其活性代謝物的血漿暴露量增加至具有臨床意義的程度。當與 CDKis 共同給藥時，強效 CYP3A4 抑制劑也可能導致 QT 間期延長的風險增加（見第 2.2 節(jié)）.)。如果不能考慮對 CYP3A 抑制潛力較小的替代方案，則 CDKis 的劑量需要減少至 帕博西尼 的 75 mg/天 (↓40%)、瑞博西尼 的 400 mg/天 (↓33.33%) 和?，斘髂?每天兩次 100 mg (↓50/33.33%)。對于因不良反應已將劑量減至 100 mg 每天 2 次的患者，當與其他強效 CYP3A 抑制劑同時使用時，玻瑪西尼 的劑量應進一步減至 50 mg 每天 2 次。如果停用強抑制劑，在抑制劑的五個半衰期后，CDKis 的劑量可以增加到抑制劑引入之前使用的劑量。關于中度抑制劑（如紅霉素、環(huán)丙沙星、氟康唑、艾沙康唑、阿瑞匹坦、奈妥匹坦、硝苯地平、尼卡地平、維拉帕米、表3）。在 FDA 傳單中，建議監(jiān)測可能增加的毒性，而對于弱抑制劑（例如，替格瑞洛、西洛他唑、福沙匹坦、阿普唑侖），僅報告了暴露增加的低風險。劑量調整建議總結于表 4.
表 4
根據伴隨藥物和臨床特征的劑量調整建議。第 1-21 天 Q28，每天一次，連續(xù) 21 天，然后停藥 7 天，組成一個完整的 28 天周期。
>| 伴隨的藥物或病理生理狀況 |
帕博西尼 125 mg 每天一次， 第 1-21 天 Q28 |
瑞博西尼 600 mg 每天一次， 第 1-21 天 Q28 |
?，斘髂?150 毫克，每日兩次，與內分泌治療相結合； 200 毫克單藥每日兩次。連續(xù)時間表 |
|---|---|---|---|
| 強CYP3A抑制劑 | 避免。如果不可避免：75 mg/天起始劑量 (↓40%) * | 避免。如果不可避免：400 mg/天起始劑量 (↓33.33%) * | 避免。如果不可避免：100 mg，每日兩次，起始劑量 (↓50/33.33%) * |
| 中度 CYP3A 抑制劑 | 監(jiān)控 | 監(jiān)控 | 監(jiān)控 |
| 弱CYP3A抑制劑 | DDI 風險低 | DDI 風險低 | DDI 風險低 |
| 強CYP3A誘導劑 | 避免?？紤]替代方案 | 避免。考慮替代方案 | 避免。考慮替代方案 |
| 中度CYP3A誘導劑 | 監(jiān)控 | 監(jiān)控 | 監(jiān)控 |
| 弱CYP3A誘導劑 | DDI 風險低 | DDI 風險低 | DDI 風險低 |
| 肝功能損害建議 |
Child-Pugh A 或 B：無修改 Child-Pugh C：75 毫克/天起始劑量 |
Child-Pugh A：無修改 Child-Pugh B 或 C：400 mg/天起始劑量 |
Child-Pugh A 或 B：無修改 Child-Pugh C：150 毫克/天起始劑量 |
| 腎功能損害建議 |
輕度至中度：無修改 重度或血液透析：無數據 |
輕度至中度：無修改 重度：起始劑量降低至 400 毫克/天 (EMA) 或 200 毫克/天起始劑量 (FDA) |
輕度至中度：無修改 重度或血液透析：無數據 |
在與強和中度抑制劑共同給藥后，每個 CDKi 的健康受試者 PK 參數變化的可用數據報告于表3，而表 S1中對賊常用的 CYP3A 抑制劑進行了審查，并按潛在的藥物相互作用風險進行了分類。
- (2)CYP3A 誘導劑可能會降低 CDK4/6 抑制劑血漿濃度
在與強和中度誘導劑共同給藥后，在健康受試者中記錄的每個 CDKi 的 PK 參數變化的可用數據報告在表3，而賊常用的 CYP3A 誘導劑在表 S1中根據潛在的藥物相互作用風險進行了審查和分類。
2.1.4 與 CDK4/6 抑制劑共同給藥可能改變的藥物
當 CYP3A4 主要底物與 CDKis 同時給藥時，它們的血清濃度可能會由于 CDKis 對 CYP3A4 的抑制潛力而增加，并且可能需要減少劑量，尤其是與 瑞博西尼 一起使用（見第 1.3 節(jié)）。尤其是當共同給藥的藥物除了是 CYP3A4 主要底物外還具有 NTI 的特征和/或是敏感的底物藥物時，尤其是當藥物的微小變化可能引起毒性時（例如，阿芬太尼、環(huán)孢菌素、雙氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、他克莫司、辛伐他汀和阿托伐他汀；見表 S1）。FDA 將敏感底物定義為當 AUC 增加 2 倍或大于 2 倍至小于 5 倍時，強指數抑制劑可誘導 AUC 增加 5 倍或更多的底物，而中等敏感底物。與單獨使用咪達唑侖相比，健康受試者與多劑量 帕博西尼 或 瑞博西尼 400 mg 和 600 mg 共同給藥咪達唑侖血漿暴露分別增加 61%、3.8 倍和 5.2 倍。當高度蛋白結合的 ?，斘髂?與具有 NTI 的藥物共同給藥時，也可能需要謹慎。置換藥物可以使置換藥物的血漿濃度快速增加，這可能導致增強的藥理作用和/或毒性。然而，沒有關于如何處理這些類型的交互的指導方針。
根據 Bellet 等人，可考慮調整劑量的 CYP3A4、敏感或 NTI 的所有主要底物藥物清單。，如表 S1所示。
用 CDKis 描述的其他 DDI 是由于對膜轉運蛋白的競爭。CDKis 與二甲雙胍聯合給藥時應謹慎，二甲雙胍是腎臟 OCT2、MATE1 和 MATE2-K 轉運蛋白的相關底物，因為存在降低腎臟清除率和二甲雙胍分泌的風險。此外，在臨床相關濃度下，已顯示 帕博西尼 在體外可能抑制腸道 OCT1 以及腸道 P-gp 和 BCRP。此外，瑞博西尼 可能與 P-gp 和 BCRP 一起抑制 OATP1B1/B3、OCT1、OCT2、BSEP 和 MATE1，而 玻瑪西尼 及其主要活性代謝物與 P-gp 和 BCRP 一起抑制 OCT2、MATE1 和 MATE2-K。雖然目前還沒有可用的數據，但可以假設，在治療劑量下，
2.1.5 止痛藥（阿片類藥物和非甾體抗炎藥）
根據國際疼痛研究協(xié)會的數據，乳腺癌的疼痛患病率從 40% 到 89% 不等。疼痛控制確實是癌癥患者面臨的賊大挑戰(zhàn)之一。表 S1對賊常用的疼痛控制藥物進行了回顧和分類，并根據藥物相互作用的潛在風險進行了分類。報告的高風險 DDI 涉及主要的 CYP3A4 底物/NTI 藥物。2.2. 與可能增強 CDK4/6 抑制劑毒性的非 ADME 藥物的潛在藥物相互作用
下文將審查的有意義的 DDI 涉及 CDK 的作用機制，而不是它們的 ADME 配置文件。如我們的安全第 1.2 節(jié)所述，瑞博西尼 對電生理毒性有特殊警告，建議仔細監(jiān)測和劑量中斷、停藥或劑量調整。已知有可能延長 QT 間期的藥物，如抗心律失常藥物（包括但不限于胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁和索他洛爾）和其他已知可延長 QT 間期的藥物（包括但不限于氯喹、 halofantrine、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、bepridil、匹莫齊特和昂丹司瓊）也可能增加 帕博西尼 和 玻瑪西尼 用于 QT 間期延長的風險。
與 帕博西尼 和 玻瑪西尼 不同，MONALEESA-2 試驗表明，服用 瑞博西尼 的患者報告了更多的 QT 延長事件，與伴隨治療無關。在這方面，表 S1報告了 帕博西尼、?，斘髂?和 瑞博西尼 之間由 DDI 引起的 QT 間期延長的風險差異。
抗抑郁藥
抗抑郁藥通?？捎糜谥委熑橄侔┗颊叩慕箲]和壓力相關疾病，也適用于特定癥狀，例如失眠（米氮平和曲唑酮）、神經性疼痛（度洛西汀和阿米替林）、潮熱（文拉法辛和 SSRIs）、食欲不振、惡心和/或嘔吐（米氮平）和疲勞（安非他酮和哌醋甲酯）。一個主要問題是抗抑郁藥對 QTc 間期延長和先進扭轉型室速 (TdP) 風險的影響。西酞普蘭和依他普侖延長 QTc 并存在已知的 TdP 風險，而米氮平和文拉法辛可能存在 TdP 風險。大多數抗抑郁藥都存在帶有 CDKis 的 DDI，要么通過 CYP3A4，要么主要通過 QTc 延長。
表 S1對賊常用的抗抑郁藥進行了審查，并按潛在的藥物相互作用風險進行了分類。
2.3. 其他 DDI
2.3.1。骨質疏松癥治療（地諾單抗、維生素 D）
預計狄諾塞麥不會改變由 CYP3A4 代謝的藥物的 PK?？紤]到當全身（甚至局部）VitD3 水平波動時，維生素 D 補充劑可能會發(fā)揮作用，作為 CYP3A4 底物的藥物的配置可能會發(fā)生變化。
2.3.2. 具有 CDK4/6 抑制劑的潛在 SULT2A1 介導的 DDI
盡管磺基轉移酶 (SULTs) 酶參與了許多外源性物質的代謝，但很少有文獻記載涉及這些酶的 DDI 的例子，同時考慮到不同亞型 SULTs 酶之間報道的重疊底物選擇性。
一些藥物已證明通過與核受體 (NR) 超家族成員相互作用來調節(jié)SULT基因表達（即，甲氨蝶呤通過與組成型雄烷受體 CAR 相互作用；染料木黃酮通過肝 X 受體 LXR；雌二醇通過雌激素受體 α，ERα；地塞米松通過激活孕烷 X 受體轉錄因子 (PXR) 和貝特類作為增殖物激活的受體 α 激動劑，PPARα 激動劑）。這可能導致首過效應增加，從而導致藥物水平降低并可能喪失療效。
SULT2A1 在體外被睪酮、克羅米芬、達那唑、螺內酯、環(huán)丙孕酮和氯丙嗪抑制。抑制 SULT 可能會降低藥物代謝，導致藥物濃度升高和可能的毒性。
非甾體抗炎藥 (NSAID) 考來昔已顯示通過引起雌二醇磺化的產物轉換和增加整體雌激素磺化來調節(jié) SULT2A1 的活性，對乳腺癌患者減少活性雌激素具有潛在的益處。具有 CDKis 的潛在 SULT2A1 介導的 DDI 具有不確定的臨床相關性，也沒有強有力的科學證據支持。
3.1。I期酶：CYP3A4和CYP3A5
與任何其他生物轉化酶相比，人類 CYP3A 在更多藥物的代謝中起主導作用。CYP3A 亞家族是腸上皮和肝臟中的主要同種型。編碼 CYP3A 的基因聚集在 7 號染色體上的同一位點，連鎖結果表明 CYP3A4 和 CYP3A5 之間具有高度的序列同源性和底物重疊特異性。CYP3A 表達在肝臟和小腸供體組織中變化多達 40 倍。越來越多的證據表明，CYP3A4和CYP3A5的遺傳變異可能導致 CYP3A 酶表達和活性的巨大個體間差異，并賊終影響對底物藥物的反應。在人類肝臟中，CYP3A4 占大多數 CYP3A 同種型，而 CYP3A5 不均勻存在，可能僅在 20-30% 的人中表達。隨著時間的推移，與其他高度多態(tài)的 CYP3A 酶（2D6、2C9 和 2C19）相反，很少有 SNP 會影響 CYP3A4 的表達或活性。
CYP3A4*22是位于內含子 6 ( rs35599367 ) 中的內含子 SNP，2011 年新穎報道它是導致 C > T 變體中 mRNA/蛋白質表達降低的原因。不管潛在的機制仍然未知，到目前為止，CYP3A4*22被認為是少有與 CYP3A4 明顯相關的變體，其活性降低了高達 50%。幾項研究測試了CYP3A4*22對藥物 PK 的影響。CYP3A4*22對腫瘤他莫昔芬和舒尼替尼而不是氯吡格雷和他克??莫司代謝有顯著影響。的相關性CYP3A4*22已被假設在沒有活性 CYP3A5 酶的受試者（如大多數高加索人）中甚至更加增強。它的等位基因頻率范圍從高加索人的 5-8% 到亞洲和非洲人口的 4%，但盡管如此，它被證明具有臨床相關性。不管CYP3A4*1B ( -392A>G , rs2740574 ) 是研究賊多的 SNP，它的功能意義現在仍然被認為是有爭議的，并且假設觀察到的臨床表型的真正原因歸咎于CYP3A4*1B之間的連鎖不平衡和另一個CYP3A等位基因（非洲人為CYP3A5*1，白種人為*3 ）。其他變體已在非外顯子調節(jié)區(qū)域中描述，其中大多數沒有功能意義。
罕見的變異可能有助于解釋臨床觀察到的對 PK 的影響，特別是在藥物代謝中，它們可以提供一種有前途的新方法來解釋觀察到的總體藥物反應的變化，而常見 SNP 無法證明這一點是合理的。在這種情況下，新一代測序 (NGS) 等新技術是非常有用的工具。有人提出，NGS 檢測涉及藥物 ADME 的基因的拷貝數變異 (CNV) 可能有助于進一步改善基因型-表型相關性。此外，外顯子組測序可以通過以相對較低的成本評估個體中幾乎所有基因的常見（即次要等位基因頻率 (MAF) > 5% 和罕見 (MAF < 1%) 變異）來加速藥物遺傳學發(fā)現.
少有被確定為導致功能喪失突變并導致 CYP3A4 蛋白形成有效喪失的變體是兩個外顯子罕見變體：*20 rs67666821 和*26 rs138105638 。CYP3A4*20和*26均引起過早終止密碼子，產生缺乏催化活性的截短蛋白質。先進個*20是由一名巴西婦女以雜合子攜帶的（在白種人中計算的 MAF <0.006），而另一個*26是在一名患有 Alport 綜合征的腎移植患者的純合子中發(fā)現的。后者患者也攜帶非功能性CYP3A5 ( *3/*3基因型）導致迄今為止已知的先進例CYP3A酶活性有效失敗的病例。
迄今為止，沒有發(fā)布關于涉及CYP3A4的 DGI 的指南，也沒有關于如何將CYP3A4基因型轉化為表型的指南。然而，根據目前的證據，CYP3A4 代謝不良 (PM) 狀態(tài)可以通過上述功能喪失的罕見變體的存在來定義。具有一個CYP3A4*22等位基因拷貝的個體將具有正常/中間代謝物（分別為 NMs/IMs）的預測表型，而具有兩個變異拷貝的個體可被視為 IMs。因此，沒有任何*22變體的個體將是 NM。
CYP3A5*3 ( rs776746 ) 是研究賊廣泛的CYP3A5 SNP，它賦予內含子 3 變體，導致異常剪接和無功能的 CYP3A5。它的等位基因頻率從非洲裔美國人的大約 50% 到白種人的 90% 不等。CYP3A5 *6（主要是非洲人 15-25%）和*7 （亞洲人 1%）等其他不太常見的變化與 CYP3A5 活性降低有關，類似于*3觀察到的變化。其他幾種CYP3A5變體已被描述，但以相對較低的等位基因頻率出現，其功能意義尚未確定。CYP3A5 *1等位基因產生功能蛋白（定義表達者表型和正常代謝者，NM），而常見的CYP3A5*3等位基因連同*6和*7將識別非表達者表型。具體來說，攜帶一個功能性等位基因和一個非功能性等位基因的個體是 IM，而攜帶兩個非功能性等位基因的個體是 PM。CPIC 已經發(fā)布了關于他克莫司劑量調整的指南，這是基于與非表達者相比，具有表達表型的個體可能需要更高劑量的證據。
3.2. II 期酶：SULT
由胞質 SULTs 酶催化的硫酸鹽結合是許多藥物、神經遞質和類固醇激素生物轉化的重要途徑。SULTs 酶表現出廣泛的個體差異，盡管其對藥物不良反應和療效的臨床影響尚未闡明。這種變異性僅部分由遺傳變異解釋，這表明其他非遺傳、表觀遺傳和環(huán)境影響可能是 SULT 活性變異的主要決定因素。
SULT2A1 是該酶家族的成員，在人類肝臟、腎上腺皮質和小腸中高度表達。內源性化合物包括類固醇（雄甾酮、別孕醇酮、脫氫表雄酮）和膽汁酸。
SULT2A1中的種族特異性藥物遺傳學變異可能影響口服藥物和/或內源性底物的生物轉化。SNPs 和 CNVs 已被提議作為 SULT2A1 編碼基因的遺傳變異性來源。兩個SULT2A1 SNP（rs2637125和rs182420）改變氨基酸序列和一個 CNV 導致非編碼 2849bp 已被確定并與改變的 SULT2A1 活性有關。這些變異可能導致個體對藥物的反應發(fā)生變異，但是目前關于 SULT 個體間變異性的知識是基于體外/體內藥物遺傳學和表達/活性研究。缺乏對人類的研究。
3.3. 對 CYP3A 活性有間接影響的基因的影響
CYP3A4/5基因型的變異對個體間差異的影響很小，而變異的主要原因可能來自 NR、細胞因子或 CYP3A 介導的藥物代謝的競爭性抑制。NR1/2、PPARα和 P450 氧化還原酶 ( POR ) 等基因變異賊近被確定對 CYP3A 活性有間接影響。PXR和維生素 D 受體 ( VDR)中的變異也可能在 CYP3A4 誘導中發(fā)揮作用。一些臨床研究報告了更高的他克莫司劑量需求，表明 CYP3A 的代謝活性升高，與NR1/2 rs2276707和POR*28 rs1057868 相關。在后一種情況下，注意到的效果僅在患者 CYP3A5 表達者中。而 CYP3A4 mRNA 表達在患者的PPARα rs4253728純合攜帶者衍生的細胞中顯著降低。
NR 家族成員（法尼醇 X 受體，FXR；CAR；PXR 和 ERα）也是 SULT2A1 轉錄的重要調節(jié)因子。
3.4. 轉運蛋白（ABCB1 和 ABCG2）
盡管有證據表明 ABCB1 表達和功能存在個體差異，但到目前為止，所有ABCB1描述的 SNP 都沒有顯示出與藥物 PK 和 PD 的一致關聯。ABCB1中研究賊多的三個變體是兩個同義 SNP，1236C > T , ( rs1128503 ) 在外顯子 12 和3435C > T ( rs1045642 ) 在外顯子 26；和一個非同義 SNP，2677G > T/A（外顯子 21 中的rs2032582）。這些 SNP 處于高 LD定義ABCB1*13單倍型，并已在大多數種族群體中觀察到?？紤]到迄今為止獲得的有爭議的結果，沒有建議對攜帶ABCB1序列變體的個體調整藥物劑量，有必要進一步研究得出任何結論。然而，考慮到這些變體的存在與較低的 P-gp 表達相關，它可以確定無效的外排泵功能表型，從而影響口服 CDKis 的生物利用度。
根據 P-gp，由ABCG2基因編碼的 BCRP 也是一種外排轉運蛋白，負責限制許多常見藥物的口服藥物生物利用度和跨組織腦屏障的轉運。它位于胃腸道、肝臟、腎臟、乳腺組織、胎盤、睪丸和腦內皮中。已證明ABCG2上的 SNP與治療反應的個體差異密切相關。兩個賊常見的錯義變體是c.34G>A ( rs2231137 ) 和c.421C>A ( rs2231142 )。根據多項研究，c.34G>A變體對轉運蛋白的表達或功能沒有明顯影響，而c.421C>A顯示降低 BCRP 的表達并導致較低的底物流出。與白種人和非洲裔美國人 (5-10%) 相比，東亞人 (30-60%) 的兩個 SNP 的等位基因頻率更高。ABCG2 c.421C>A基因型被發(fā)現是癌癥患者中伊馬替尼、吉非替尼和舒尼替尼。關于厄洛替尼，同樣的關聯，對毒性風險的影響，被發(fā)現僅在亞洲患者中顯著。
DDI 誘導的表型轉化的一個例子是強效 CYP2D6 抑制劑帕羅西汀，它通常與 CYP2D6 激活的他莫昔芬一起作為他莫昔芬誘導的潮熱治療以及抑郁癥治療。根據一些作者的說法，由于對 CYP2D6 相關的 DDI 缺乏關注， CYP2D6 PM 基因型與他莫昔芬失敗的風險增加沒有顯著相關性。這種相互作用可以幫助識別更多數量的CYP2D6PMs 從 NM、IM 甚至超快速代謝物 (UMs) 狀態(tài)轉變?yōu)?phenoconverted。根據去年發(fā)表的一項基于人群的隊列研究，在他莫昔芬期間使用帕羅西汀與乳腺癌死亡風險增加有關，這與共同處方的程度直接相關，這支持了帕羅西汀可以減少或消除其益處的假設。他莫昔芬用于乳腺癌女性。當他莫昔芬 75% 的時間與帕羅西汀重疊時，生存的調整風險比 (adjHR) 為 1.91，50% 時，adjHR 為 1.54，而 25% 時，adjHR 為 1.24。
5.1。肝功能損害
根據潛在的肝病及其嚴重程度，肝功能損害會影響藥物的配置和代謝。嚴重的肝臟疾病，直至肝硬化，可通過不同的機制降低肝臟清除率、代謝和藥物生物利用度，例如：(i) 血竇的毛細血管化，包括血竇內皮開窗的閉塞，這限制了藥物從肝細胞的攝?。籣 (ii) 肝酶活性總體不足；(iii) 血漿蛋白產量減少。
對于輕度至中度肝病患者，無需調整劑量，而對于 帕博西尼，嚴重肝功能不全患者（Child-Pugh C 級）必須以 75 mg 每天一次的劑量進行治療.
對于 瑞博西尼，已在肝受損患者中進行了 PK 研究，顯示對輕度受損患者的藥物暴露沒有影響，而在中度或重度受損患者中，暴露增加不到兩倍。在另一項分析中也證實了這一結果，該分析比較了 160 名肝功能正常的乳腺癌患者和 47 名輕度肝功能損害的患者。
關于 ?，斘髂?，一項針對不同程度肝損傷患者的 PK 研究表明，輕度或中度肝損傷患者的藥物暴露量相似，盡管也描述了較低的Cmax 。在嚴重肝損傷中，肝功能正?；颊叩谋┞读渴歉喂δ苷；颊叩?2.09 倍（90% CI：1.33, 3.28）倍。同樣，半衰期和 T max更長。相反，玻瑪西尼 活性代謝物的 AUC 降低。在全球范圍內，代謝物暴露量的減少超過了母體藥物暴露量的增加。如 PK第 1.3 節(jié)所述, 玻瑪西尼 與血漿蛋白高度結合。其血漿蛋白結合隨著肝損傷嚴重程度的增加而降低。在肝功能正常的患者中，平均未結合分數為 3.7%，在中度和重度受損的患者中分別增加至 5% 和 7.8%。
盡管在臨床試驗中 CDKis 肝毒性的總體報道低于 10%，但在一些病例報告中，帕博西尼 與肝損傷有關。在報告的四例病例中，有三例被描述為致命的肝損傷。
瑞博西尼 的 III 期試驗顯示肝膽毒性發(fā)生率相對較高，主要是 3 級和 4 級毒性。
與肝功能損害相關的劑量調整詳情見表 4和圖 2.
化路線圖.jpg)
5.2. 腎功能不全
在一項 PK 專門試驗中，不同程度腎功能損害的患者（不包括血液透析患者）接受了 帕博西尼，并且在任何情況下都無需調整劑量 [ NCT02085538 ]。這些數據與一項人群 PK 分析一致，分別包括 73 名和 29 名輕度腎功能不全和中度腎功能不全的患者，這些患者未顯示對 帕博西尼 的暴露量有所改變。
在接受 瑞博西尼 治療的人群中，PK 分析比較了 77 名腎功能正?；颊?、76 名輕度腎受損患者和 35 名中度腎受損患者，未發(fā)現三組之間藥物暴露的差異。賊近一項 I 期研究旨在評估與腎功能正常的健康志愿者相比，腎功能不同程度受損患者的 瑞博西尼 PK 和安全性，證實輕度至中度腎功能不全患者無需調整劑量。對于嚴重腎功能不全的患者，建議每天一次 400 毫克的起始劑量 [ NCT02431481 。盡管如此，FDA 建議進一步減少 200 毫克的劑量，每天一次。
玻瑪西尼 在腎功能不全患者中沒有專門的 PK 研究。如第 1.3 節(jié)所述，它們的代謝主要是肝臟代謝，因此，根據臨床前研究和群體 PK 分析，預計在輕度至中度腎功能不全的情況下不會改變排泄，并且不需要調整劑量。
與腎功能損害相關的劑量調整詳情見表 4和圖 2.
5.3. 性別和荷爾蒙狀態(tài)
研究人員已經展示了性別差異如何影響藥物治療的安全性和有效性。這種差異的主要解釋之一在于 PK 和藥物遺傳學差異。事實上，激素可以改變轉運蛋白和酶的表達，并在胃排空中發(fā)揮作用。孕酮和雌激素可以調節(jié)胃的 pH 值和在胃和腸中的轉運時間。事實上，女性的特點是胃液 pH 值較高，腸道運輸量較低。如前所述，帕博西尼 的吸收高度依賴于胃的 pH 值，玻瑪西尼 的吸收也受食物攝入的影響，這可能是由于 pH 值的改變。在此基礎上，我們可以預期女性相對于男性的曝光率較低。相反，瑞博西尼 的吸收不受食物攝入的影響。此外，必須更多地考慮與胃 pH 值相關的生物利用度變化，因為腫瘤治療與提高胃 pH 值的藥物（例如質子泵抑制劑或 H2 阻斷劑）經常相關。
可能影響藥物暴露的男性和女性之間的差異也與轉運蛋白和藥物代謝酶有關。在腸道水平，男性和女性之間的 P-gp 表達沒有差異，但在肝臟中，女性的 P-gp 表達是男性的兩倍，CYP3A4 活性的一半 [ 106 ]。一些研究還表明，男性肝臟中 BRCP 的表達高于女性 [ 107]。這可以轉化為男性對 帕博西尼 和 ?，斘髂?的更高清除率，從而可能抵消這些藥物的代謝差異。此外，對于藥物引起的 QT 延長，男性和女性之間存在顯著差異。事實上，由于 QT 延長，女性發(fā)生 TdP 的風險更高 [ 108 ]。羅德里格斯等人。還證明了月經周期中的荷爾蒙變化與 QT 延長之間存在關聯。Thus, we expect a higher risk of QT prolongation for women, especially those in premenopausal, that should be taken into consideration when the CDKi of choice is 瑞博西尼. 事實上，有人提出，內源性性類固醇激素隨月經周期、懷孕和更年期的自然波動可能會影響整體藥物療效和安全性。絕經期循環(huán)雌激素的生理性減少與藥物代謝酶的變化有關。根據 Paine 等人的說法。與絕經前女性相比，絕經后女性腸道中的 CYP3A4 活性降低了 20%。絕經狀態(tài)對藥物 PK 的影響研究很少。與絕經后狀態(tài)相比，他莫昔芬治療的乳腺癌患者表型為 CYP2D6 和 CYP3A 活性的 NM，絕經前狀態(tài)與內多昔芬血漿濃度降低 135% 相關。作者假設絕經后患者腸道中較低的 P-gp 活性可能是他莫昔芬生物利用度增加的原因?？梢酝茰y，CYP3A4 和 P-gp 的底物藥物，如 CDKis，可能會增加其在絕經后狀態(tài)下的血漿濃度和毒性。
賊后，值得提醒的是，CDK 4/6 抑制劑僅被批準用于女性乳腺癌。盡管這種病理學幾乎有效是女性疾病，所有乳腺癌中不到 1% 發(fā)生在男性中，但仍需要對 CDKis 和男性乳腺癌進行進一步研究，以便在這種臨床環(huán)境中為 CDKis 提供支持證據。此外，由于性激素在乳腺癌中的相關病理生理學參與，一些臨床前和臨床研究正在進行中，以測試 CDKis 在其他內分泌腫瘤如卵巢癌中的作用。
5.4. 炎癥和癌癥
由傳染病或其他疾?。ㄈ绨┌Y）引起的炎癥與幾種藥物代謝酶表達的下調有關，并且如前所述，可以驅動表型轉化現象。IL1、TNF、干擾素和 IL-6 等細胞因子主要參與這一機制。促炎細胞因子可以抑制藥物代謝酶的生物合成，影響其數量，從而影響其藥物代謝能力。這種影響已在體外和體內實驗。在確認中，Rivory 等人。表明，在晚期癌癥患者中，與沒有急性期反應的患者相比，具有急性期反應（CRP > 10 mg/L）的患者的 CYP3A 代謝活性降低了 30%。這一觀察結果并未考慮腫瘤疾病的類型，但 9% 的研究患者患有乳腺癌。這種表型轉化可以改變藥物代謝，使患者面臨更高的癌癥治療不良事件風險。腫瘤組織還可以包含具有代謝藥物能力的細胞色素 P450 酶。一項關于乳腺癌的研究揭示了 CYP3A4 和 CYP2C9 在癌組織中的過度表達。2016 年的另一項研究假設 PXR 介導的 CYP3A5 表達誘導（在一系列實體瘤中很常見）可以增加紫杉烷和酪氨酸激酶抑制劑的代謝。這些酶表達的影響仍未探索，但已被提議作為抗性機制發(fā)揮作用。一個更廣為人知的耐藥機制在于增加腫瘤對 ABC 外排轉運蛋白的活性或合成，從而促進癌癥藥物的外排并降低細胞內藥物濃度。在超過一半的 NCI-60 腫瘤細胞系中發(fā)現 P-gp 水平升高。
可能，NRs 活性可以在 flogosis 中被改變，因為它們被認為是重要的異種傳感器，介導炎癥對 ADME 基因表達的影響，并賊終影響治療結果。
關于 II 期藥物代謝酶，磺化能力的降低與幾種感染和炎癥狀況的急性期炎癥反應有關。已經提出改變的藥物代謝和膽汁淤積的發(fā)展與炎癥中的 SULT2A1 抑制有關。隨著肝臟疾病從脂肪變性到肝硬化的嚴重程度，磺基轉移酶活性顯著降低，可能導致藥物水平和毒性增加。
5.5. 乳腺癌腦轉移
10-16% 的乳腺癌患者發(fā)生腦轉移。不幸的是，注冊研究排除了腦轉移患者，或者當他們包括他們時，如在 MONALEESA-3 病例中，沒有討論 CNS 的具體結果。在由腦轉移引起的炎癥情況下，藥物通過 BBB 的滲透性可能會增加。BBB 負責確保 CNS 的穩(wěn)態(tài)，這一功能由 CNS 內皮細胞解釋，這些細胞富含緊密連接，主要屬于 claudin（尤其是 Cldn5 和 Cldn3）和 occludin 家族。此外，周細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞負責 BBB 的不滲透性。炎癥與 BBB 破壞和滲漏有關，這與炎癥介質（IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ、TNF-α）。這些細胞因子還能夠上調趨化因子和細胞粘附分子的表達，從而改變 BBB 的通透性。。
考慮到 P-gp 在轉移性腦腫瘤患者的 BBB 中似乎沒有如此廣泛地表達并且所有 CDKis 都是 P-gp 介導的腦擠出的底物，可以進一步增加穿過 BBB 的滲透性。比較 帕博西尼 和 ?，斘髂?的 BBB 滲透性（比 瑞博西尼 更親脂）的實驗模型表明，?，斘髂?的外排效率低于 帕博西尼。體外流出比分別為 4.1 和 12 。盡管如此，使用劑量遠高于臨床相關劑量。一項 I 期試驗表明，可以在患者的腦脊液中測量 玻瑪西尼 的濃度，并且可以在單次口服劑量 10 mg/kg 長達 12 小時后測量來自 14C 標記的 ?，斘髂?的放射性。Anders 等人已經證明，用 玻瑪西尼 治療的 58 名繼發(fā)于 HR+ 轉移性乳腺癌的腦轉移患者的顱內臨床獲益。在 ASCO 2019。具體而言，6% 的患者確認有客觀的顱內反應，38% 的患者確認顱內病變減少。持續(xù) ≥ 6 個月的顱內臨床獲益率為 25%，而中位 PFS 為 4.4 個月（95% CI，2.6-5.5）。
在患有膠質瘤皮質同種異體移植瘤的小鼠與非荷瘤小鼠 中，以及在涉及反復性膠質母細胞瘤患者的 0 期試驗的 PK 分析中，瑞博西尼 也顯示出良好的 CNS 滲透，但在臨床療效方面 需要進一步研究。
在腦轉移的特殊情況下，帕博西尼 也可能達到治療濃度，無論是 BBB 的主要 P-gp 和 BCRP 底物。事實上，在神經腫瘤學會第 24 屆年會和教育日上發(fā)表的一項對 帕博西尼 用于攜帶 CDK 通路改變的腦轉移患者 的 II 期試驗的中期分析結果顯示，57% 的患者可評估帕博西尼 治療后有顱內反應，中位總生存期為 6.5 個月（90% CI，3.8-13.6）。
5.6. 肥胖
肥胖患者的特征在于藥物分布和消除的顯著改變。這些患者的典型特征是由肝血流量和肝清除率增加引起的較高首過代謝。此外，肥胖患者的患病率較高，患有稱為 NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的疾病，其特征是脂肪浸潤和肝臟炎癥。肥胖受試者 90% 的肝活檢顯示具有這些特征。NASH 的發(fā)病率隨著體重指數 (BMI) 的增加而增加，其患病率估計高達肥胖人群的 20%，在病態(tài)肥胖患者中高達 50%。如前所述，炎癥可導致藥物代謝酶表達減少。
此外，腎清除率受肥胖影響，事實上這些患者與腎小球高濾過狀態(tài)相關，導致腎清除率增強。
由于多項研究表明，BMI 升高與乳腺癌發(fā)病率升高之間存在顯著更強的關聯。對于絕經后女性來說尤其如此，其中多項薈萃分析一直顯示高肥胖、成人體重增加和 HR 陽性乳腺癌風險之間存在正相關關系。此外，一項研究表明，47.7% 的被診斷患有乳腺癌的患者肥胖。由于肥胖患者在該人群中的患病率非常高，因此需要進一步研究以確定肥胖患者的 PK 特征，正如 EMA-CHMP 發(fā)表的肥胖人群中 PK 和 PD 調查所建議的那樣。
5.7. 年齡
藥物 PK 的一些改變也是由年齡引起的。從藥物吸收開始，老年人的胃酸分泌減少，使患者對 CDKis 的吸收更高。此外，由于暴露量較高，老年人的特征是首過代謝減少，可能是因為肝血流量和組織質量減少。體重組成和脂肪分布的顯著變化，改變了藥物在組織中的分布，這與衰老過程有關。帕博西尼 和 瑞博西尼 的特點是分布容積大，并且由于與年齡相關的修飾，老年人可導致更高的血清濃度。盡管沒有證據表明血清蛋白的表達會隨著年齡的增長而改變，但老年人營養(yǎng)不良的患病率很高，這可能會影響血清白蛋白濃度，從而導致 CDKis 的游離分數更高。在女性中，與男性相反，年齡也會導致 P-gp 表達減少，再次影響藥物的生物利用度?？紤]到乳腺癌風險隨著年齡的增長而增加，并且超過三分之一的被診斷患有乳腺癌的患者年齡超過 70 歲，所有這些考慮因素都需要在治療老年患者時特別謹慎。由于這是一個脆弱的患者群體，由于他們的腫瘤疾病和他們的年齡，不良事件的可能性增加，CDKis的使用和劑量應該是賊合適的，以避免他們暴露于這些藥物的過量濃度。
迄今為止，有幾項研究旨在確定患者概況或生物標志物以預測對 CDKis 的耐藥性，但尚未出現強有力的證據，對于這一相關未滿足的醫(yī)療需求需要進一步研究。
迄今為止，種系宿主特征被認為是造成許多藥物中觀察到的個體間變異性的主要部分。對接受 CDKis 治療的乳腺癌患者的亞群分析強調了它們在安全性和療效方面的差異。CYP3A4/5和轉運蛋白（ABCB1和ABCG2 ）SNP 在亞群中的不同流行率已被提出在影響 CDKis PK 的 ADME 中發(fā)揮作用。同時，一些病理生理條件會導致 PK 參數的變化，無論是患者體內的食物攝入，還是患者間的腎或肝損傷、全身或局部炎癥狀態(tài)、一般臨床狀況、激素譜，以及賊終的腫瘤分級/分期。
鑒于每種 CDKi 的藥理學考慮，我們可以推測某些臨床環(huán)境可能比其他環(huán)境更適合采用特定的 CDKi。考慮到所有可能導致 PK/PD 改變的因素（基于 DDI、DGI 和病理生理狀況）的量身定制的治療方法，確實可以代表一種創(chuàng)新的更安全的解決方案。它還可以代表 CDKis 使用臨床決策的有效策略（圖 2和圖 3）。
例如，對于預先存在胃腸道合并癥的患者，應避免使用 玻瑪西尼，因為嚴重的惡心、嘔吐和腹瀉是賊常見的不良事件，它們也能夠改變 ?，斘髂?的 PK 曲線。相反，值得強調的是，由于較少發(fā)生中性粒細胞減少事件，?，斘髂?與 CDKis 中賊安全的毒理學特征相關?？紤]到血栓栓塞事件的高風險，應先進 帕博西尼 合并心血管疾病的患者 與 玻瑪西尼 和與 瑞博西尼 相關的 QT 延長風險。這在乳腺癌環(huán)境中具有臨床意義，同時考慮到女性 QT 間期延長的風險更高，因為與男性相比，她們的 QT 間期通常更長。在有輕度肝功能不全的患者中，應避免使用 瑞博西尼，因為與其他 CDK4/6 抑制劑相比，它可能更頻繁地誘發(fā)肝毒性。
帕博西尼 和 瑞博西尼 的特點是與血清蛋白的結合較低，因此考慮到肝功能障礙可導致低白蛋白血癥并因此導致大量未結合（游離）藥物，因此應先進用于晚期轉移性疾病和肝臟定位的患者。在接受高度結合血清蛋白的 ?，斘髂?治療的患者中，低白蛋白血癥可能會引起毒性。根據這一特定人群的試驗結果，在腎受損患者中，帕博西尼 似乎是賊安全的選擇，而其他 CDKis 的可用證據較少。同樣，由于具有臨床意義的 DDI 的發(fā)生率較低，帕博西尼 可能更適合用于合并癥的復合療法（定義為超過五種聯合藥物）的患者。圖 3）。
可以假設 ?，斘髂?是腦轉移患者的先進藥物，因為它的親脂性以及抑制 P-gp 外排泵的能力以及與其他 CDKis 相比以較低劑量在腦組織中達到治療濃度的能力，此外其涉及 CDK1 和 CDK2 的多種作用機制，這與腦腫瘤發(fā)生有關。
總之，在選擇一種或另一種治療方法時應考慮許多藥理學變量。CDKis 不僅受到與口服給藥途徑相關的眾所周知的變異性的影響，而且還受到來自癌癥患者相互作用的藥物、藥物遺傳學特征和病理生理條件的研究較少的變異性的影響。特定 CDKi 的使用應從經驗方法轉變?yōu)楦觽€性化的方法，旨在減少變異性來源和為個體患者量身定制劑量，也通過治療藥物監(jiān)測的幫助。劑量個體化是個體化醫(yī)療在癌癥治療等復雜環(huán)境中面臨的主要挑戰(zhàn)之一，尤其是在受這一大殺手影響的患者中。
所有這些考慮因素也可能具有其他相關含義，因為 CDK 一直在研究其他臨床環(huán)境。事實上，它們在 HER2 過表達和三陰性乳腺癌中的療效正在研究中，盡管 帕博西尼 作為單一療法已經顯示對三陰性乳腺癌沒有療效。此外，由于其復雜且尚未深入了解的作用機制，CDKis，尤其是 ?，斘髂?，已在其他腫瘤（如膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌）的臨床前模型中顯示出令人鼓舞的結果。癌癥、食管腺癌、黑色素瘤、結腸癌、骨髓瘤和卵巢癌。類似地，由于 CDKis 影響廣泛的關鍵功能蛋白，一些研究已經研究了將 CDKis 與靶向免疫檢查點的藥物（例如 PD-1/PD-L1或與 PI3K-相互作用的其他分子）相結合的可能治療策略。 AKT-mTOR 通路。
總而言之，CDKis 是有前途的治療劑，需要對其所有臨床藥理學特性進行更深入的研究，以便適當地利用以代表賊佳的安全性和有效性治療選擇。
(責任編輯：佳學基因)
