【佳學(xué)基因檢測】歌舞伎綜合癥基因檢測患者的臨床特征全譜

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的面部特征

與歌舞伎綜合征相關(guān)的主要面部特征包括長瞼裂；下眼瞼外側(cè)三分之一外翻；拱形和寬闊的眉毛，側(cè)面三分之一稀疏；鼻小柱短的寬/凹陷的鼻尖；和大的、突出的或杯狀的耳朵。畸形面部特征在兒童早期（ 3至 12 歲之間）最為明顯，而在新生兒、嬰兒和成人中程度較輕. 雖然面部畸形被認(rèn)為是歌舞伎綜合征的主要特征，但與1型歌舞伎綜合征患者相比，2型歌舞伎綜合征患者可能不太可能具有典型的面部特征。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者先天性心臟缺陷

歌舞伎綜合癥基因檢測患者先天性心臟缺陷的出現(xiàn)頻率各不相同，范圍在 28% 到 80% 之間；大多數(shù)在產(chǎn)前或早期就被診斷出來，主要累及左心室流出道，包括房間隔和心室間隔。按患病率降序排列，最常報告的是室間隔缺損、主動脈縮窄、房間隔缺損、二尖瓣主動脈瓣、動脈導(dǎo)管未閉和左心發(fā)育不全綜合征。與1型歌舞伎綜合癥基因檢測患者相比，2型歌舞伎綜合癥基因檢測患者心血管異常的患病率可能更高。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的免疫系統(tǒng)

60-73% 的歌舞伎綜合征患者存在免疫缺陷和自身免疫性疾病。低丙種球蛋白血癥發(fā)生率高達(dá) 58% , IgA缺乏癥發(fā)生率高達(dá)80 % 。與普通變異型免疫缺陷病 (CVID) 一樣，免疫球蛋白水平在兒童時期可能是正常的，但后來變得異常，并且自身免疫表現(xiàn)可能隨著年齡的增長而增加. 在大型歌舞伎綜合征登記處，感染、低丙種球蛋白血癥、免疫性血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血、甲狀腺炎和白斑病的患病率在兒童（<9 歲）、青少年（9-18 歲）和成人（>18 歲）之間相似；然而，與兒童和青少年相比，成人自身免疫性疾病的患病率在統(tǒng)計學(xué)上顯著更高。慢性中耳炎是兒童免疫缺陷的后遺癥，在患有歌舞伎綜合征的兒童中很常見，發(fā)生在高達(dá) 40% 的個體中。在極少數(shù)情況下，嚴(yán)重的中耳炎會導(dǎo)致耳聾。

自身免疫性疾病通常出現(xiàn)在 4 至 13 歲的兒童晚期。最常見的自身免疫性表現(xiàn)包括免疫性血小板減少性紫癜（伴或不伴溶血性貧血或自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥） 、白斑 、自身免疫性甲狀腺炎 、1型糖尿病 、和 3 型膜性腎小球腎炎。有趣的是，選擇性 IgA 缺乏癥（在歌舞伎綜合征中很常見）可能與 I 型糖尿病的發(fā)展有因果關(guān)系. 炎癥性腸病也有報道。

據(jù)報道，嚴(yán)重免疫功能受損的患者過早死亡的罕見病例。在一項研究中，5 例死亡中有 3 例繼發(fā)于免疫病理并發(fā)癥，包括急性支氣管炎 (n = 2) 和繼發(fā)于慢性埃文斯綜合征 (n = 1) 的急性溶血，分別發(fā)生在 <1、2 和 24 歲.

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的神經(jīng)系統(tǒng)異常

先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形和功能性神經(jīng)系統(tǒng)異常很常見。肌肉張力減退非常普遍 (51–98%)，并可能導(dǎo)致長期后遺癥，包括發(fā)育遲緩和口腔運(yùn)動功能障礙。新出現(xiàn)的證據(jù)表明肌張力減退可能是由于骨骼肌的原發(fā)性缺陷。構(gòu)音障礙并不少見 (10–26%)，而且可能被低估了。前庭功能障礙也會導(dǎo)致粗大運(yùn)動延遲。癲癇的估計患病率為 17% ，發(fā)病年齡從嬰兒期到青春期不等. 累及表現(xiàn)為局灶性運(yùn)動缺陷的額葉和顳葉區(qū)域的部分性發(fā)作已有詳細(xì)描述。尚未確定致癇區(qū)與多小腦回之間的關(guān)系。

結(jié)構(gòu)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常可能與種族有關(guān)；盡管不能排除報告偏倚，但大多數(shù)皮質(zhì)發(fā)育不良病例都是在白種人中報告的。報告的先天性腦異常范圍繼續(xù)擴(kuò)大。最近，描述了一例前腦葉全腦畸形。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的癌癥風(fēng)險

癌癥的發(fā)病率以及歌舞伎綜合征患者是否具有更高的惡性腫瘤傾向尚不清楚。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶KMT2D的體細(xì)胞突變經(jīng)常與腫瘤發(fā)生有關(guān)，并且根據(jù)生物學(xué)背景，這種甲基轉(zhuǎn)移酶可能發(fā)揮腫瘤抑制或促進(jìn)功能。有人提出，由于體細(xì)胞二次命中突變，具有KMT2D種系變異的患者患癌癥的風(fēng)險可能增加. 盡管如此，據(jù)報道只有不到 20 名歌舞伎綜合征和惡性腫瘤患者，主要影響軟組織或血液系統(tǒng)。歌舞伎綜合癥基因檢測患者中報告的實體和軟組織腫瘤和診斷時的年齡包括：腎母細(xì)胞瘤，3 歲；神經(jīng)母細(xì)胞瘤，6 個月；低級別纖維粘液樣肉瘤，11 歲；滑膜肉瘤，16 歲；侵襲性硬纖維瘤病，10 歲；肝母細(xì)胞瘤，6 歲；肝細(xì)胞癌，15 歲；巨細(xì)胞成纖維細(xì)胞瘤，12 歲；脊柱室管膜瘤，23 歲. 血液惡性腫瘤和診斷年齡包括霍奇金淋巴瘤，34 歲；急性淋巴細(xì)胞白血病，1 歲；Burkitt 淋巴瘤，分別為 歲和 5 歲。值得注意的是，Epstein-Barr 病毒 (EBV) 陽性伯基特淋巴瘤更常見于免疫功能低下的患者，這或許可以解釋其與歌舞伎綜合征的關(guān)系。毛細(xì)胞瘤是一種毛細(xì)胞基質(zhì)的良性腫瘤，也有發(fā)現(xiàn)。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的內(nèi)分泌病

內(nèi)分泌功能障礙在歌舞伎綜合征中很常見。35-85% 的個體會出現(xiàn)出生后生長受限，并且比生長激素缺乏癥更常見。最近的注意力集中在持續(xù)性高胰島素血癥性低血糖癥上，這在歌舞伎綜合征中很可能漏診或漏報。如果不治療，高胰島素血癥性低血糖會導(dǎo)致發(fā)育遲緩和有效性神經(jīng)系統(tǒng)損傷. 嬰兒期持續(xù)性低血糖癥歸因于垂體激素缺乏、生長激素缺乏、腎上腺功能不全，更值得注意的是，胰腺 β 細(xì)胞的胰島素分泌失調(diào)。持續(xù)性低血糖在2型歌舞伎綜合癥中可能更常見，表明可能存在基因型-表型相關(guān)性。支持這一點的是，抑制KDM6A增加了小鼠模型中胰島細(xì)胞的胰島素釋放。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者中有兩例孤立性中樞性尿崩癥 (DI) 。雖然先天性腦畸形可導(dǎo)致中樞性尿崩癥，但大多數(shù)病例是特發(fā)性的。在這些病例報告中，一名患者在 MRI 上有異常的垂體腺和垂體柄。

在歌舞伎綜合征，成年早期患 II 型糖尿病的風(fēng)險可能高達(dá) 20%。在這種情況下，II 型糖尿病通常與肥胖并存。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的泌尿生殖系統(tǒng)異常

總共有 30–40% 的歌舞伎綜合征患者有泌尿生殖系統(tǒng)異常。腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)異常都很常見；最常見的腎臟畸形是馬蹄腎和腎發(fā)育不全。在男性中，隱睪和尿道下裂是最普遍的泌尿生殖系統(tǒng)異常]。據(jù)記載，其他異常的罕見病例包括輸尿管和腎臟重復(fù)、異位腎臟、腎發(fā)育不全、陰唇發(fā)育不全。腎功能障礙和衰竭是罕見的，發(fā)生在少數(shù)孤立的病例中。大多數(shù)嚴(yán)重腎功能不全的病例繼發(fā)于先天性腎發(fā)育不良。腎臟異常會增加對尿路感染的易感性，并不太常見地增加腎結(jié)石。有趣的是，總體而言，KS2 患者泌尿生殖系統(tǒng)異常的患病率可能高于1型歌舞伎綜合癥基因檢測患者，但腎臟和腎道異常的患病率較低。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的眼科異常

38–72% 的歌舞伎綜合征患者會出現(xiàn)眼部異常。除了主要特征（例如，長瞼裂、下眼瞼外翻和內(nèi)眥贅皮）外，在 10-20% 的個體中觀察到伴有連續(xù)流淚的上瞼下垂、眼瞼外翻和百夫長眼瞼綜合征。高達(dá) 90% 的患者可能會出現(xiàn)屈光不正，尤其是散光。小眼畸形、無眼畸形和缺損 (MAC) 譜是第三大最常見的表現(xiàn)，約占 3.2% 的病例。在一大群2型歌舞伎綜合癥基因檢測患者的，有 11% 的患者出現(xiàn)眼球震顫。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的胃腸道疾病

喂養(yǎng)困難和反流在歌舞伎綜合征中非常普遍，但先天性胃腸道異常罕見，發(fā)生率約為 5%。肝臟疾病的患病率在 2-21% 之間。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的的生殖健康

關(guān)于與歌舞伎綜合征相關(guān)的生育力和生殖健康的信息很少。據(jù)記載，歌舞伎綜合癥在男性和女性之間的家族傳播。內(nèi)分泌失調(diào)會影響生育能力，但現(xiàn)有基因檢測記載并未充分討論其影響范圍和影響?；颊吆团R床醫(yī)生都將從該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究中受益。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的產(chǎn)前和圍產(chǎn)期注意事項

佳學(xué)基因要求各臨床合作伙伴加經(jīng)歌舞伎綜合征的產(chǎn)前和圍產(chǎn)期并發(fā)癥的數(shù)據(jù)收集。已有的臨床記錄顯示在 69% 和 44% 的病例中，妊娠中期和晚期的超聲檢查和四聯(lián)篩查異常。 25–41% 的妊娠發(fā)生羊水過多，而在一般人群中這一比例為 0.5–2%。顱面畸形或吞咽功能障礙這兩種歌舞伎綜合征的充分描述的特征可能促成了這一發(fā)現(xiàn)。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的生長和喂養(yǎng)

出生后生長受限 (60–83%) 和身材矮小 (31–81%)在歌舞伎綜合征中很常見。出生參數(shù)通常是正常的，但發(fā)育遲緩和生長受限在嬰兒期變得明顯，可能繼發(fā)于喂養(yǎng)問題和肌張力減退，導(dǎo)致吸吮和吞咽協(xié)調(diào)不佳。65-74 % 的嬰兒因嬰兒嚴(yán)重喂養(yǎng)困難而需要鼻胃管或胃造口管。早產(chǎn)、生長激素缺乏、骨齡延遲、吸入性肺炎、先天性心臟缺陷和腭畸形也有助于延遲或異常生長，但不能有效解釋生長受限。在型歌舞伎綜合癥基因檢測患者 中，已經(jīng)描述了生長參數(shù)的性別差異；在一項研究中，與女性相比，男性出生時長更短，上次檢查時身高明顯更短。評估重組人生長激素 (rh-GH) 療法對歌舞伎綜合征兒童的影響的研究有限。幾項小型研究顯示出令人鼓舞的結(jié)果，表明在至少一年的 rh-GH 治療后線性增長有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著增加，而不會對心血管健康產(chǎn)生負(fù)面影響. 如果不進(jìn)行生長激素治療，成年身高可能會比健康對照組的平均值低 −5.57 SD 和 −1.08 SD，女性受到的影響比男性更嚴(yán)重。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的的自然發(fā)育過程還沒有清楚記載。在一項分析中，兒童身高比健康對照組的平均值低 −2.1 到 −5 標(biāo)準(zhǔn)差；27%的兒童身高在正常范圍內(nèi)；沒有一個比平均值高出 +0.5 標(biāo)準(zhǔn)差。在另一項研究中，平均出生長度分別比男性和女性的平均值低 −0.14 SD 和 −0.11 SD。生長受限在一歲時變得更加明顯，并一直持續(xù)到成年期。最近開發(fā)了1型歌舞伎綜合癥基因檢測患者的 特定生長圖表以建立規(guī)范生長參數(shù)。

有趣的是，多達(dá) 50% 的歌舞伎綜合征患者會在兒童晚期或青春期變得超重或肥胖。在一項研究中，57% 的 5 歲以上患者的 BMI 處于超重至肥胖范圍；這些孩子中有 75% 未能在嬰兒期茁壯成長。毫不奇怪，青春期肥胖與嚴(yán)重的合并癥有關(guān)，并且會加劇先前存在的醫(yī)療問題，例如髕骨脫位，這在年齡較大的歌舞伎綜合征兒童中更為常見，尤其是膝關(guān)節(jié)過度活動的女性。由于早發(fā)性動脈粥樣硬化 和生長激素缺乏，KS 患者也可能具有發(fā)生高血壓的固有傾向，即使沒有其他代謝危險因素，這與內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)膜厚度增加和主動脈彈性降低有關(guān)。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的語言與發(fā)育過程

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的兒童的發(fā)育的關(guān)鍵節(jié)點通常會延遲。認(rèn)知障礙、肌張力減退、骨骼異常、先天性心臟缺陷、聽力損失和胃腸道異常可導(dǎo)致言語和語言發(fā)育、進(jìn)食和吞咽、行走、坐直和如廁訓(xùn)練延遲。尤其是傳導(dǎo)性和感音神經(jīng)性聽力損失與較差的語言結(jié)果有關(guān)。

在一項分析中，獲得發(fā)育里程碑的平均年齡如下：獨立坐姿，11 個月；獨立行走，20 個月；單字發(fā)音，21 個月。語言發(fā)展一律延遲；只有一名患者在發(fā)育適當(dāng)?shù)臅r間獲得了他們的第一個單詞。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的語言習(xí)得各不相同。雖然大多數(shù)兒童最終會說出完整的句子，但個別案例記錄了兒童在 10 歲以上之前不會說出一個單詞或簡單的句子。在極端情況下，患者可能無法使用語言。運(yùn)動和語言發(fā)展并不總是相關(guān)的；有些人可能有嚴(yán)重的運(yùn)動障礙，但語言能力相對較強(qiáng)，反之亦然。

佳學(xué)基因尚未總結(jié)出明確的精神運(yùn)動發(fā)育模式，數(shù)據(jù)僅限佧別病例。但是支持基因型-表型的觀點已經(jīng)出現(xiàn)。KDM6A 的單倍體不足同樣與更嚴(yán)重的精神運(yùn)動發(fā)育遲緩相關(guān)。在2型歌舞伎綜合癥基因檢測患者中，男性可能表現(xiàn)出更嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育問題，而患有歌舞伎綜合癥2型 的女性則表現(xiàn)出更多變的神經(jīng)發(fā)育特征，這可能是由于 X 染色體失活的差異。KDM6A蛋白截短突變患者與改變蛋白質(zhì)的變體相比，還可能表現(xiàn)出更嚴(yán)重的智力障礙。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的認(rèn)知能力

智力障礙 (ID) 是歌舞伎綜合征的主要特征之一，出現(xiàn)在高達(dá) 90% 的病例中。智力障礙通常被指定為智商 (IQ) 分?jǐn)?shù)低于 70，屬于年齡匹配個體的“非常低的功能范圍”（底部 2%）。在歌舞伎綜合征，智力障礙通常為輕度至中度；平均智商在 50 多歲或 60 多歲中低，范圍為25–109 。高達(dá) 92% 的歌舞伎綜合征患者的智商為 80 或更低 ]。IQ 分?jǐn)?shù)在 40 以下代表此類患者智商的下限。

嚴(yán)重的 智力障礙很少見，僅在少數(shù)病例中發(fā)現(xiàn)。歌舞伎綜合征患者通常在語言推理和工作記憶方面具有相對優(yōu)勢，對面孔、音樂、歌詞、事件和日期具有出色的長期記憶。還觀察到適齡規(guī)劃、認(rèn)知靈活性和社會認(rèn)知。相反，在視覺空間技能、處理速度和非語言推理方面存在相對缺陷. 佳學(xué)基因在與受檢者父母溝通時，有的患者存在的認(rèn)知障礙包括閱讀地圖、按照指示前往某個位置和數(shù)學(xué)問題。

歌舞伎綜合癥基因檢測患者的溝通、言語和語言

口腔運(yùn)動、言語和語言缺陷的可變模式反映了神經(jīng)、口面部、結(jié)構(gòu)、聽力和認(rèn)知障礙。

跨多個語言子域（例如，語義、句法、形態(tài)和語用）存在接受性和表達(dá)性語言延遲；然而，一種語言領(lǐng)域的缺陷并不能預(yù)測另一種語言領(lǐng)域的無序發(fā)展。發(fā)音和共鳴也會受到影響；言語通常被描述為“厚重、含糊不清和模糊不清”，共振被描述為“超鼻音” ，可能繼發(fā)于口腔運(yùn)動協(xié)調(diào)不良和肌張力減退. 構(gòu)音障礙以輔音不正確、聲音刺耳、鼻音過多和語速減慢為特征，很常見。具有正常認(rèn)知和適當(dāng)表達(dá)/接受詞匯的兒童可能會使用語音過程來簡化單詞或表現(xiàn)出較差的詞法句法（例如，“詞尾”，如 -ing、復(fù)數(shù) -s）能力。

一些研究報告說，隨著年齡的增長，言語、語言和口腔運(yùn)動功能有所改善；然而，其他人得出相反的結(jié)論，指出語言障礙會隨著時間的推移而惡化。無論如何，大多數(shù)歌舞伎綜合征患者的溝通缺陷會持續(xù)到兒童早期或青春期。

歌舞伎綜合征基因檢測患者的行為表型

自閉癥樣行為、多動、注意力不集中、沖動、自殘、睡眠障礙、多重恐懼癥、情緒失調(diào)、適應(yīng)能力受損、溝通困難和同伴互動困難、眼神接觸不良和焦慮癥是相關(guān)的多種行為表型與歌舞伎綜合征。盡管兒童可能表現(xiàn)出類似自閉癥的行為，但在少數(shù)情況下符合自閉癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

嚴(yán)重的行為表型（例如，攻擊性、對立行為）很少見，僅發(fā)生在有嚴(yán)重認(rèn)知缺陷的患者中。歌舞伎綜合癥基因檢測兒童的行為通常與其實際年齡相符，并表現(xiàn)出與年齡相適應(yīng)的不良行為。

更一致的是，患有歌舞伎綜合征的兒童社交外向、健談和深情，具有良好的社交能力和和藹可親的天性。一項針對歌舞伎綜合征青少年的小型調(diào)查報告了一系列情緒影響，包括焦慮、悲傷、沮喪和與其他人不同的感覺。

歌舞伎綜合癥基因檢測的臨床評估：建議按器官系統(tǒng)進(jìn)行初始評估。

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